Актуальность исследования
Обычно две нити двойной спирали ДНК обвиваются вокруг правой спирали. Однако существует другая конформация, называемая Z-ДНК, в которой нити закручиваются влево. Функция Z-ДНК остается загадкой с момента ее открытия. Недавно опубликованная статья однозначно устанавливает, что Z-конформация является ключом к регулированию реакций интерферона, участвующих в борьбе с вирусами и раком. Исследователи проанализировали семейства с вариантами в Z-связывающем домене гена ADAR.
Результаты исследования, опубликованные в European Journal of Human Genetics, завершают давние дебаты о том, имеет ли необычная левосторонняя Z-конформация какую-либо биологическую функцию. Z-ДНК образуется, когда правая B-ДНК разматывается для создания РНК. Анализ генетических мутаций в менделевских семьях, проведенный Аланом Гербертом (Alan Herbert) в InsideOutBio, показывает, что Z-конформация регулирует реакции интерферона I типа, обычно индуцируемые вирусами и опухолями. Исследование подтверждает биологическую роль левосторонней конформации при заболевании человека и показывает, что геном человека кодирует генетическую информацию, используя как форму, так и последовательность. Два кода пересекаются, и трехмерные формы, такие как Z-ДНК и Z-РНК, формируются динамически, изменяя считывание информации о последовательностях из линейных одномерных ДНК-хромосомных массивов.
Материалы и методы исследования
Одним из подходов к пониманию биологической роли Z-ДНК было выделение белков, которые специфически связываются с конформацией Z-ДНК левшей, и изучение их функции. Алан Герберт возглавлял команду в Массачусетском технологическом институте (MIT), которая идентифицировала домен Zα, который очень тесно связывается как с Z-ДНК, так и с Z-РНК. Рентгенологические исследования показали, что связывание было специфичным для Z-конформации без какой-либо специфичности последовательности. Сокристаллы Zα и Z-ДНК позволили идентифицировать ключевые белковые остатки при их взаимодействии.
Результаты научного исследования
Домен Zα присутствует в ферменте редактирования двухцепочечной РНК, называемом ADAR. ADAR редактирует двухцепочечные РНК, которые обычно образуются, когда основа транскрипта РНК соединяется с самим собой. Фермент превращает аденозин в инозин, который затем считывается как гуанозин, изменяя как информацию о РНК, так и ее последующую обработку, генерируя много разных продуктов РНК из одного транскрипта. Ранние исследования показали, что ADAR участвует в противовирусных реакциях на интерферон. Тем не менее, большинство отредактированных РНК в клетке происходят из повторяющихся элементов Alu, фрагментов некодирующей РНК, которые колонизировали геном человека на ранних этапах его эволюции посредством процесса копирования и вставки. Недавние исследования показывают, что подавление таких РНК путем редактирования ADAR жизненно важно для выживания многих опухолей.
Открытие семейств с мутациями в гене ADAR теперь выявило биологическую функцию для левосторонней конформации. Семьи с вариантами ADAR с потерей функции перепроизводят интерферон, что приводит к таким тяжелым заболеваниям, как синдром Айкарди-Гутьера (OMIM: 615010) и двусторонний стриальный некроз / дистония. В некоторых семьях из-за различных вариантов ADAR, унаследованных от каждого родителя, только одна родительская хромосома способна продуцировать белок ADAR. В таких семьях, возможно, сопоставить мутацию непосредственно с фенотипом. Индивидуумы с вариантами Zα ADAR, которые больше не связывают Z-конформацию, имеют нарушенное редактирование РНК и преувеличенные РНК-индуцированные ответы интерферона, подтверждая, что левосторонняя Z-конформация регулирует эти ответы. Полученные данные напрямую связывают Z-ДНК с заболеванием человека и однозначно устанавливают биологическую роль для этой альтернативной конформации нуклеиновой кислоты.
Выводы
Переключение формы ДНК с правой на левую изменяет считывание генов, участвующих в образовании интерферона I типа. Только подмножество последовательностей переворачивается, чтобы сформировать Z-ДНК в физиологических условиях. Их распределение внутри генома неслучайно. Эти флипоны создают фенотипическое разнообразие, изменяя способ, которым гены генерируют РНК. Они подлежат выбору, как и любой другой вариант. Появляющиеся геномы кодируют генетическую информацию как в форме, так и в последовательности с частым перекрытием между двумя различными наборами команд.
Авторы другого исследования утверждают, что ДНК лейкоцитов крови отражают недостаточное количества сна.
