Небольшое химическое изменение – смещение положения двух атомов водорода – создает разницу между здоровыми мышами и мышами с инсулинорезистентностью и жировым гепатозом, основными факторами риска развития диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Внесение изменений в диету с высоким содержанием жиров, которой кормили мышей предотвратило появление сердечно-сосудистых заболеваний, и обратило преддиабет у мышей с ожирением. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Science.
Введение
«Мы определили потенциальную терапевтическую стратегию, которая является удивительно эффективной, и подчеркивает, насколько сложные биологические системы могут быть глубоко затронуты незначительными изменениями в химической структуре», – объясняет автор исследования Скотт Саммерс (Scott A. Summers), научный сотрудник Университета штата Юта (University of Utah Health). «Наша работа показывает, что церамиды играют важную роль в метаболическом здоровье».
Это не первый случай, когда группа исследователей Саммерса обнаружила, что снижение уровня церамидов может обратить вспять симптомы диабета и метаболических заболеваний. Однако методы, использованные в предыдущих экспериментах, вызывали серьезные побочные эффекты, показывая, что этот метод не подходит для терапевтического применения.
Материалы и методы обследования
На этот раз, вместо того, чтобы взять кувалду за проблему, ученые разработали прекрасный скальпель. Исследователи задавались вопросом, может ли достижение наименьшего возможного изменения в точное время и место привести к лучшим результатам. Чтобы снизить церамиды, исследователи ингибировали заключительный этап синтеза церамида двумя способами. Ученые дезактивировали ген, кодирующий DES1, из тканей всего организма. Исследователи вводили короткую спираль РНК в клетки печени, метод, который избирательно снижал выработку DES1, разрушая предшественник РНК.
Результаты научной работы
Ученые изменили траекторию метаболического заболевания, дезактивировав фермент, называемый дигидроцерамид-десатуразой 1 (DES1). Это не позволило ферменту удалить конечные атомы водорода из липида, называемого церамидом, что привело к снижению общего количества церамидов в организме. Полученные данные подчеркивают роль церамидов в метаболическом здоровье и указывают на DES1 как на «лекарственную» мишень, которую можно использовать для разработки новых методов лечения метаболических расстройств, таких как преддиабет, диабет и сердечно-сосудистые заболевания, которые влияют на здоровье сотен миллионов американцев.
После введения диеты с высоким содержанием жиров мыши в 2 раза прибавили в весе в течение 3 месяцев. Наряду с ожирением возникла нагрузка на метаболическое здоровье. У мышей развилась резистентность к инсулину и накопился жир в печени, оба признака метаболического заболевания. В течение нескольких недель после применения церамидов с использованием любой диеты произошли значительные изменения. Мыши оставались тучными, но их метаболическое здоровье улучшилось. Гепатоз печени регрессировал и улучшилась инсулинорезистентность. В отличие от предыдущих вмешательств, мыши оставались здоровыми в течение двухмесячного исследования. Долгосрочные последствия для здоровья в настоящее время исследуются.
«Хотя влияние снижения церамидов на человека до сих пор неизвестно, есть свидетельства того, что церамиды связаны с метаболическими заболеваниями», – утверждает Саммерс. Он указывает, что многие клиники уже проводят анализы на церамиды, чтобы измерить риск развития сердечной недостаточности.
Ученые обнаружили, что церамиды запускают ряд механизмов, способствующих накоплению жира в клетках. Они также ухудшают способность клеток использовать глюкозу в качестве топлива. Доказательства этих эффекты включают активацию молекулярного пути Akt/PKB, который ингибирует способность клеток синтезировать сахара и выводить их из кровотока. В то же время церамиды частично замедляют обмен жирных кислот, заставляя клетки печени увеличивать запас жирных кислот и жировую ткань, сжигая меньше жира.
Авторы другого исследования утверждают, что преддиабет вызывает раннее поражение почек.
