С момента открытия D-циклосерина в 1954 году практически не было зарегистрировано ни одного случая, когда у пациентов развилась резистентность к данному препарату. В связи с ростом устойчивости ко многим другим лекарственным средствам, команда исследователей Крик (Crick) решила выяснить, почему DCS так долго избегал устойчивости.
В новом исследовании, опубликованном в Nature Communications, учёные продемонстрировали, что шансы на мутации, необходимые для противодействия лекарству, невероятно редки – 1 на 100 000 000 000 – и эти мутации также затрудняют выживание и распространение бактерий. Эти результаты могут быть использованы в программах обнаружения антибиотиков для выбора и прогнозирования, чтобы избежать резистентность.
Актуальность исследования
В последние десятилетия число устойчивых к антибиотикам инфекций резко возросло, и известно, что Mycobacterium tuberculosis, бактерия, вызывающая туберкулез у людей, обладает устойчивостью почти ко всем лекарственным препаратам в клинической практике.
Одним из основных способов лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью второго ряда является антибиотик D-циклосерин (DCS). Препарат ингибирует два основных белка, называемых Alr и Ddl, которые убивают бактерии. До недавнего времени в клинике не было зарегистрировано причин мутаций, ведущих к резистентности к DCS, и это единственный антибиотик, который избегал бактериальной резистентности в течение семи десятилетий.
Материалы и методы исследования
В совместном исследовании ученые выяснили, почему M. tuberculosis не становится устойчивым к DCS. Авторы исследования изучали, как бактерии растут и размножаются in vitro внутри человеческих макрофагов и у мышей.
Результаты научного исследования
Результаты исследования подтверждают предыдущие научные работы, согласно которым единственным источником устойчивости к DCS являются мутации Alr. В то время как DCS ингибирует оба белка, основной механизм гибели бактерий заключается в ингибировании Ddl, а не Alr. Эти мутации могут привести к сверхэкспрессии Alr, когда создается больше копий белка, чтобы справиться со стрессом антибиотика. С другой стороны, антибиотик менее способен ингибировать мутировавшие белки, и бактерии становятся устойчивыми.
«Однако мутации в этой области бактерий не очень выполнимы», – объясняет Димитриос Эванджелопулос (Dimitrios Evangelopoulos), соавтор статьи. «Сверхэкспрессия является довольно токсичной и энергоемкой для бактерий, и ей приходится бороться за поддержание этой устойчивости. Хотя не существует значительных затрат для приспособления мутаций in vitro, из-за обилия питательных веществ для энергии мутации имеют гораздо более высокую стоимость пригодности в клетках человека и у мышей. Эти менее подходящие мутации с меньшей вероятностью смогут размножаться в популяции во время инфекции».
Выводы
Команда стремится к тому, чтобы результаты их исследования были включены в программы разработки антибиотиков.
«Факторы, способствующие уклонению от сопротивления DCS, очень привлекательны», – говорит руководитель группы Crick Луис Педро Карвалью (Luiz Pedro Carvalho), старший автор статьи. «И из результатов этого исследования можно сделать вывод, что разработка лекарственных средств, которые могут ингибировать более одного необходимого белка, является наиболее практичным путем к уклонению от резистентности к антибиотикам».
Автор исследования также надеется, что эти результаты будут полезны для рецептурных методов лечения больных туберкулезом.
«Используя аналитические инструменты, наши результаты помогут улучшить ведение пациентов с лекарственной устойчивостью. Если врач знает, какие мутации вызывают у пациента штамм туберкулеза, он может отследить и идентифицировать препараты, к которым бактерия, вероятно, устойчива», – резюмирует Карвалью.
Авторы другого исследования утверждают, что микобактерия туберкулеза выживает за счет иммунной системы человека.
