Антибиотики по-прежнему являются наиболее важным оружием для борьбы с бактериальными инфекциями. Но в медицинской науке кончаются «боеприпасы» из-за все более частых сопротивлений патогенов. Ученые из Технического университета Мюнхена (Technical University of Munich) и Института молекулярной физиологии Макса Планка (Technical University of Munich) выяснили структуру протеолитического комплекса ClpX-ClpP. Это ключ к разработке инновационных антибиотиков, которые нацелены на процесс расщепления дефектных белков в бактериях. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Nature Structural & Molecular Biology.
Актуальность проблемы
Почти 700 000 человек в Европе ежегодно страдают от инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам патогенами; приблизительно 33 000 из них умирают. Несмотря на эту огромную и все возрастающую опасность в мире, в последние несколько десятилетий было разработано и одобрено очень мало новых антибиотиков. Необходимо найти новые точки атаки патогенных бактерий и разработать новые антибиотики, которые используют эти слабые места.
Результаты научной работы
Особенно многообещающей точкой атаки для антибактериальной терапии является протеолитический фермент ClpP: с одной стороны, он играет важную роль в метаболизме бактерий, а с другой – обеспечивает контролируемую деградацию дефектных белков. Но для этого требуется белок ClpX в качестве стартовой помощи. В комплексе с ClpP ClpX идентифицирует белки патогена и расщепляет их.
Ученые во главе с автором исследования Стефаном Зибером (Stephan Sieber) выяснили трехмерную структуру протеолитического комплекса ClpX-ClpP и тем самым заложили важную основу для будущих фармакологических стратегий. Новый класс потенциальных антибиотиков – так называемые ацилдепсипептидные (ADEP) антибиотики – также приводит к неконтролируемой деградации через ClpP без поддержки ClpX. В результате разрушаются и жизненно важные белки – со смертельными последствиями для бактерий. Этот уникальный механизм действия обладает значительным инновационным потенциалом в борьбе с патогенными бактериями. В дополнение к деградации дефектных белков, ClpP также является решающим регулятором в производстве арсенала бактериальных токсинов, которые в первую очередь ответственны за патогенное действие многих патогенов. Ученые успешно исследовали протеазу ClpP и разработали большое количество сильнодействующих ингибиторов ClpP и ClpX, которые останавливают выработку бактериальных токсинов и, следовательно, могут более или менее обезвредить их.
Новые возможности благодаря выяснению структуры ClpX-ClpP
С помощью криогенной электронной микроскопии ученые смогли продемонстрировать, что ADEP и ClpX прикрепляются к ClpP в одном месте, но контролируют процесс расщепления белка другим способом: в то время как ClpX не приводит к изменению структуры ClpP, ADEP вызывает непреднамеренное открытие комплекса. В результате интактные белки также разлагаются неконтролируемым образом и без поддержки ClpX.
Авторы другого исследования утверждают, что бактериофаги могут бороться с лекарственной устойчивостью.
