Учёные выяснили, каким образом токсин одной из кишечных бактерий прикрепляется к клеткам толстой кишки и начинает разрушать защитный барьер слизистой оболочки. Поиск этой молекулярной «двери» продолжался более 15 лет. Открытие может стать основой для препаратов, способных перехватывать токсин до того, как он вызовет воспаление и создаст условия для развития колоректального рака — опухолей ободочной и прямой кишки.
Исследование провела группа специалистов из Университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University) при участии учёных из Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School). Результаты опубликованы в журнале Nature.
Не каждая кишечная бактерия безобидна
Бактерия Bacteroides fragilis может входить в состав нормальной микробиоты кишечника — сообщества микроорганизмов, постоянно живущих в пищеварительном тракте. По данным авторов, её обнаруживают у части здоровых людей — до 20%.
Однако некоторые штаммы этой бактерии вырабатывают токсин Bacteroides fragilis (Bacteroides fragilis toxin, BFT). Он относится к металлопротеазам — ферментам, способным расщеплять другие белки при участии иона металла.
Предыдущие исследования показали, что токсин повреждает Е-кадгерин. Этот белок помогает клеткам внутренней выстилки кишечника плотно соединяться друг с другом. Когда Е-кадгерин разрушается, защитный барьер слизистой оболочки становится менее прочным, развивается воспаление и усиливается деление клеток.
В опытах на животных длительное воздействие токсина способствовало образованию опухолей толстой кишки. Однако оставался главный вопрос: токсин не связывался непосредственно с Е-кадгерином. Значит, сначала ему требовалась другая молекула, помогающая закрепиться на поверхности клетки.
Рецептором оказался клаудин-4
Чтобы найти эту молекулу, Максвелл Т. Уайт (Maxwell T. White) и его коллеги провели полногеномный поиск: исследователи поочерёдно выключали отдельные гены в эпителиальных клетках толстой кишки и проверяли, способен ли токсин по-прежнему повреждать их.
Особенно выделился ген, отвечающий за образование клаудина-4. Клаудины — это белки плотных межклеточных контактов, которые помогают клеткам формировать почти непроницаемый слой.
После удаления клаудина-4 токсин больше не мог нормально прикрепляться к клеткам, а Е-кадгерин оставался неповреждённым. Это указало на то, что именно клаудин-4 служит рецептором — молекулярной мишенью, которую токсин распознаёт на поверхности клетки.
По словам старшего автора работы Синтии Л. Сирс (Cynthia L. Sears), ранее многие специалисты ожидали, что рецептором окажется белок, передающий сигналы внутрь клетки. Однако токсин использовал иной механизм: сначала связывался с клаудином-4, а затем получал доступ к расположенному рядом Е-кадгерину.
Для токсинов, расщепляющих белки, такая последовательность считается необычной. Как правило, подобные ферменты непосредственно связываются с молекулой, которую собираются разрушить.
Прямое взаимодействие подтвердили в лаборатории
Совместно со структурными биологами Ф. Хавьером Гомисом-Рутом (F. Xavier Gomis-Ruth) и Ульрихом Экхардом (Ulrich Eckhard) исследователи показали, что одна молекула токсина образует прочный комплекс с одной молекулой клаудина-4.
Это стало прямым физическим подтверждением того, что токсин сначала прикрепляется к рецептору и только после этого повреждает клеточный барьер.
Затем группа под руководством Мин Дуна (Min Dong) и Кана Вана (Kang Wang) проверила механизм на мышах.
Белковая «приманка» защитила кишечник мышей
Учёные создали растворимую форму клаудина-4. Она содержала участки рецептора, которые обычно распознаёт бактериальный токсин, но не была встроена в клеточную мембрану.
Такая молекула работала как приманка. Вместо прикрепления к клеткам кишечника токсин связывался с растворимым клаудином-4 и терял возможность добраться до Е-кадгерина.
У мышей введение приманки уменьшало повреждение эпителия толстой кишки, отёк и потерю Е-кадгерина с поверхности клеток.
Исследователи допускают, что в дальнейшем похожий принцип можно будет использовать при создании небольших лекарственных молекул или биологических препаратов с более подходящими свойствами.
Что открытие означает для пациентов
Работа помогает понять самый ранний этап воздействия токсигенных штаммов Bacteroides fragilis на кишечник. Теоретически блокирование контакта между токсином и клаудином-4 может пригодиться для профилактики повреждения слизистой оболочки, лечения острых кишечных инфекций и, возможно, снижения риска связанных с хроническим воспалением опухолей.
Однако пока речь идёт о доклиническом исследовании. Защитный эффект показан у мышей, а безопасность и эффективность такого подхода у людей не изучались. Полученные результаты не означают, что наличие Bacteroides fragilis автоматически приводит к раку: значение имеют конкретный штамм бактерии, способность вырабатывать токсин и множество других факторов.
Открытие также дополняет более широкое изучение связи микроорганизмов с онкологическими заболеваниями. В частности, учёные исследуют, может ли микробная ДНК в крови пациента быть признаком рака.
Какие вопросы остаются
Исследователям пока не удалось получить точную экспериментальную структуру комплекса, которая показала бы расположение каждого участка токсина и клаудина-4.
Система искусственного интеллекта AlphaFold помогла предложить возможную модель взаимодействия, но не смогла полностью объяснить, как именно соединяются две молекулы. Поэтому для разработки лекарств потребуются дополнительные структурные и биохимические исследования.
Тем не менее обнаружение рецептора устраняет ключевой пробел в понимании действия токсина. Теперь у учёных появилась конкретная молекулярная мишень, которую можно попытаться заблокировать до начала повреждения кишечной стенки.
Литература
White M. T., Wang K., Zhang H., Eckhard U., Hullahalli K., Chen J., Wu S., Geis A. L., Zhang J., Queen J., Gomis-Ruth F. X., Waldor M. K., Dong M., Sears C. L. A pro-carcinogenic bacterial toxin binds claudin-4 to cleave E-cadherin // Nature. – 2026. – Vol. 654, No. 8118. – P. 504. – Digital Object Identifier: 10.1038/s41586-026-10375-0.