Учёные установили, как аконит и живокость образуют начальные молекулы из группы дитерпеноидных алкалоидов — чрезвычайно токсичных растительных соединений, некоторые из которых одновременно рассматриваются как потенциальная основа для лекарств и средств защиты растений. Исследователи воспроизвели часть этого биохимического процесса в генетически модифицированном табаке, однако работа пока не привела к созданию готового препарата и не подтверждает лечебную эффективность полученных веществ у человека.
Результаты исследования опубликованы в журнале Molecular Plant. В работе участвовали специалисты Университета штата Мичиган (Michigan State University) и Академии наук Чешской Республики (Czech Academy of Sciences).
Почему учёных заинтересовали ядовитые растения
Аконит, также известный как борец или волчий корень, и живокость относятся к растениям, способным вырабатывать дитерпеноидные алкалоиды. Это азотсодержащие органические соединения со сложным пространственным строением.
Некоторые представители этой группы нарушают работу потенциалзависимых натриевых каналов — белков клеточной мембраны, которые обеспечивают передачу электрических сигналов в нервах и мышцах. Поэтому даже небольшое количество таких веществ может вызвать тяжёлое отравление, включая нарушения сердечного ритма, мышечную слабость и паралич.
В то же время отдельные дитерпеноидные алкалоиды и родственные им молекулы изучают как возможные источники обезболивающих, противомалярийных, противоопухолевых и инсектицидных соединений. Речь идёт преимущественно о направлениях лабораторных исследований, а не о доказанных способах лечения.
По словам одного из первых авторов работы Гаррета П. Миллера (Garret P. Miller), растения, содержащие такие вещества, на протяжении тысячелетий применяли в различных традиционных медицинских системах. Однако историческое использование само по себе не подтверждает безопасность или эффективность: аконит и живокость остаются токсичными, а попытки самолечения ими могут быть опасны.
Химическая задача, которую не удавалось решить десятилетиями
Растения производят специализированные метаболиты — вещества, которые обычно не нужны для основных процессов роста, но помогают защищаться от насекомых, микроорганизмов и других угроз.
Дитерпеноидные алкалоиды сочетают структурные особенности терпенов и алкалоидов — двух крупных классов природных соединений. Из-за многочисленных колец, химических связей и функциональных групп их крайне сложно получать методами обычного химического синтеза.
Один из наиболее известных представителей семейства, аконитин, был выделен почти два столетия назад. Тем не менее его полный лабораторный синтез остаётся исключительно сложной задачей.
Исследовательская группа под руководством Бьёрна Хамбергера (Björn Hamberger) изучала образование этих веществ в живокости. Параллельно лаборатория Томаша Плускала (Tomáš Pluskal) исследовала аналогичные процессы в аконите. Объединив данные, учёные попытались восстановить последовательность ранних реакций, общую для обоих растений.
Как нашли необходимые гены
Исследователи сравнивали активность тысяч генов в разных видах и тканях аконита и живокости. Их интересовали гены, которые включались именно там и тогда, где растения накапливали дитерпеноидные алкалоиды.
Такой подход позволяет сопоставить работу генов с появлением определённых промежуточных продуктов. Каждый найденный ген может кодировать фермент — белок, ускоряющий отдельную химическую реакцию.
Биосинтетический путь можно представить как сборочную линию: исходное вещество последовательно изменяется несколькими ферментами. Если один этап отсутствует, следующие молекулы обычно не образуются.
После анализа учёные отобрали набор наиболее вероятных генов из аконита и живокости. Затем их перенесли в табак, который часто используют как экспериментальную систему для проверки функций растительных генов.
Табак произвёл атизиний с помощью шести ферментов
В генетически модифицированных растениях табака шесть ферментов последовательно преобразовали исходные вещества и обеспечили образование атизиния — дитерпеноидного алкалоида, служащего одним из базовых каркасов для более сложных соединений этого семейства.
Исследователи также выяснили, каким образом в молекулу встраивается азот. Его источником оказался этаноламин — небольшое органическое соединение, которое участвует в обмене веществ у растений и других организмов.
Таким образом, команда охарактеризовала начальные этапы биосинтетического пути. Это не означает, что учёные полностью воспроизвели образование аконитина или другого сложного конечного алкалоида. Многие последующие реакции и участвующие в них ферменты ещё предстоит определить.
Зачем переносить растительный путь в другой организм
Ядовитые растения обычно производят специализированные метаболиты медленно и в небольших количествах. Выделение веществ непосредственно из растительного сырья может быть трудоёмким, плохо масштабируемым и создавать нагрузку на природные ресурсы.
После расшифровки полного биосинтетического пути соответствующие гены теоретически можно перенести в более удобный организм — например, дрожжи или культивируемые растения. Такой организм становится биологической фабрикой, способной производить нужное соединение в контролируемых условиях.
Подобные технологии могут упростить получение природных молекул для лабораторного тестирования, поиск менее токсичных производных и исследование их действия на клетки и молекулярные мишени. В перспективе они также могут использоваться при разработке биологических средств борьбы с вредителями.
До лекарственного применения ещё далеко
Исследование относится к фундаментальной биохимии и синтетической биологии. Учёные установили функции нескольких растительных ферментов и воспроизвели раннюю часть пути в табаке, но не проверяли лечение боли, малярии или рака у пациентов.
Даже если отдельный алкалоид проявляет биологическую активность в лаборатории, необходимо определить его токсичность, дозу, устойчивость, распределение в организме и влияние на здоровые ткани. После доклинических экспериментов потенциальное лекарство должно пройти несколько этапов клинических испытаний.
Кроме того, выраженная токсичность многих дитерпеноидных алкалоидов может существенно ограничивать их непосредственное медицинское применение. Ценность открытия прежде всего состоит в появлении управляемой системы, с помощью которой можно получать и изменять сложные природные молекулы, не полагаясь исключительно на сбор ядовитых растений.
Ранее МКБ-11 рассказывал об экспериментах с растительными экстрактами против бактерии, вызывающей болезнь Лайма. Как и в новой работе, лабораторная активность природных соединений служит лишь отправной точкой и не доказывает их клинической эффективности.
Литература
Miller G. P., Mutabdžija-Nedelcheva L., Andersen T. B., Pascoe I., Van Winkle K., Sabbaghan M., Bouillé A., Iliaš T., Tekel A., Pluskal T., Hamberger B. Characterization of the entry steps in diterpenoid alkaloid biosynthesis // Molecular Plant. — 2026. — DOI: 10.1016/j.molp.2026.05.022.