Терапия собственными генетически модифицированными CAR-T-клетками существенно снизила активность ревматоидного артрита у шести пациентов, заболевание которых ранее не удавалось контролировать современными препаратами. У трёх участников к концу наблюдения была достигнута ремиссия, несмотря на прекращение противоревматической терапии. Первые результаты исследования фазы 1 COMPARE опубликованы 27 августа 2026 года в журнале Nature Medicine. Выборка пока чрезвычайно мала, поэтому говорить об излечении ревматоидного артрита или доказанной долгосрочной эффективности метода преждевременно.
CAR-T-терапию впервые систематически испытали при ревматоидном артрите
Ревматоидный артрит — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система поддерживает воспаление прежде всего в суставах. Со временем это может приводить к боли, отёку, ограничению подвижности и необратимому повреждению суставов.
Современные базисные противоревматические препараты позволяют многим пациентам подавлять активность болезни. Однако у части людей заболевание остаётся активным даже после последовательного применения нескольких биологических и таргетных препаратов.
Именно таких пациентов включили в первую фазу исследования COMPARE, проведённого специалистами Шарите — Университетской медицины Берлина (Charité – Universitätsmedizin Berlin) и других научных центров.
Работа Фредрика Альбаха (Fredrik N. Albach), Мари Рем (Marie C. Rehm), Мари Луизы Хюттер-Крёнке (Marie Luise Hütter-Krönke), Давида Симона (David Simon), Герхарда Крёнке (Gerhard Krönke) и их коллег опубликована в Nature Medicine.
В исследовании участвовали только шесть человек
Первая часть COMPARE представляла собой нерандомизированное исследование фазы 1.
В него включили трёх женщин и трёх мужчин с тяжёлым серопозитивным ревматоидным артритом в возрасте от 31 до 69 лет. У всех обнаруживались антитела к цитруллинированным белкам — один из характерных аутоиммунных маркеров заболевания.
Ревматоидный артрит сохранял высокую активность, несмотря на интенсивное предшествующее лечение. Некоторые пациенты за предыдущие годы получили до восьми различных таргетных или биологических препаратов.
После CAR-T-терапии участников наблюдали от 36 до 52 недель.
Главной задачей этой фазы исследования была прежде всего оценка безопасности, а не доказательство превосходства нового лечения над стандартной терапией.
Как CAR-T-клетки используют против аутоиммунного заболевания
CAR-T-терапия была разработана для лечения некоторых видов рака крови.
У пациента забирают собственные Т-лимфоциты и генетически модифицируют их в лаборатории. Клетки получают химерный антигенный рецептор (CAR) — искусственную конструкцию, которая позволяет распознавать конкретную молекулу на поверхности выбранных клеток-мишеней.
В COMPARE использовали аутологичную терапию мивокабтаген аутолейцел (mivocabtagene autoleucel, miv-cel), направленную против CD19.
CD19 — поверхностный белок, характерный для большинства B-лимфоцитов.
При онкологических заболеваниях CD19 CAR-T-клетки применяют для уничтожения злокачественных B-клеток. При аутоиммунных болезнях цель другая: удалить популяции B-клеток, которые поддерживают патологическую иммунную память и образование аутоантител.
Перед введением CAR-T-клеток иммунную систему временно подавляли
Все базисные противоревматические препараты перед лечением отменяли.
Затем пациенты проходили лимфодеплецию — короткий курс химиотерапии, уменьшающий количество собственных лимфоцитов. Это создаёт условия для размножения и работы введённых CAR-T-клеток.
После подготовки каждому участнику однократно вводили модифицированные клетки.
Исследователи хотели проверить, смогут ли они уничтожить CD19-положительные B-лимфоциты не только в крови, но и в тканях, где могут сохраняться клетки, поддерживающие аутоиммунный процесс.
B-клетки исчезали не только из крови
После терапии исследователи обнаружили выраженное истощение CD19-положительных B-клеток.
Причём эффект наблюдался в нескольких компартментах организма, включая кровь и ткани.
Это принципиально важно для гипотезы авторов. Обычные лекарственные методы подавления B-клеток могут не полностью устранять популяции, сохраняющиеся в лимфатических органах, костном мозге или воспалённой ткани сустава.
CAR-T-клетки, напротив, способны самостоятельно перемещаться по организму, находить клетки с CD19 и уничтожать их.
Авторы предполагают, что благодаря этому лечение может глубже воздействовать на патологическую B-клеточную память.
Активность артрита снизилась у всех шести пациентов
Несмотря на прекращение иммуносупрессивного лечения, активность ревматоидного артрита снизилась у всех участников.
К последнему обследованию медианное снижение показателя Disease Activity Score 28 с использованием C-реактивного белка (DAS28-CRP) составляло 34%.
DAS28-CRP — стандартный индекс активности ревматоидного артрита. Он учитывает болезненность и припухлость 28 суставов, оценку состояния пациентом и уровень С-реактивного белка, отражающего воспаление.
Трое из шести пациентов достигли ремиссии по DAS28-CRP.
Эти же три пациента соответствовали критерию ACR70 — улучшению как минимум на 70% по набору показателей Американской коллегии ревматологов.
По данным исследовательской группы, у трёх участников ремиссия сохранялась без препаратов для лечения ревматоидного артрита.
Однако столь небольшой размер выборки не позволяет определить, какая доля пациентов может получить такой результат в более широкой клинической практике.
Аутоантител стало значительно меньше
После уничтожения B-клеток постепенно снижались и концентрации аутоантител.
У четырёх из шести участников произошла сероконверсия по антителам к мутированному цитруллинированному виментину — ранее положительный анализ стал отрицательным.
У пяти из шести пациентов аналогичный результат наблюдался для иммуноглобулина M ревматоидного фактора.
Это особенно интересно, поскольку снижение аутоантител продолжалось после CAR-T-терапии и сопровождало клиническое улучшение.
Исследователи рассматривают такую динамику как одно из свидетельств глубокого изменения патологического иммунного ответа.
После восстановления B-клеток их состав оказался другим
Уничтожение CD19-положительных клеток не было постоянным.
Со временем B-клеточная система начала восстанавливаться. Однако её состав отличался от исходного.
После восстановления преобладали наивные B-лимфоциты — клетки, которые ещё не приобрели специфическую иммунологическую память.
В то же время многие популяции аутореактивных B-клеток, выявлявшиеся до лечения, после восстановления иммунной системы практически не обнаруживались.
Именно поэтому исследователи говорят о возможной «перезагрузке» B-клеточного иммунитета.
Но пока неизвестно, насколько долго сохранится такое состояние. Наблюдение в первой фазе продолжалось максимум около года.
Иммунитет после прежних вакцинаций полностью не исчез
Теоретически столь глубокое уничтожение B-клеток может затронуть защиту от инфекций.
Однако исследователи обнаружили, что у пациентов сохранялись антитела, сформированные после некоторых ранее перенесённых инфекций или вакцинаций, в том числе против столбняка и вируса ветряной оспы.
Одно из возможных объяснений заключается в том, что значительная часть давно образовавшихся антител производится долгоживущими плазматическими клетками, которые обычно не экспрессируют CD19 и поэтому непосредственно не уничтожаются использованными CAR-T-клетками.
Тем не менее шесть пациентов и менее года наблюдения совершенно недостаточны для надёжной оценки долгосрочного влияния терапии на защиту от инфекций.
У всех возник синдром высвобождения цитокинов
Особое внимание в первой фазе уделялось безопасности.
У всех шести пациентов после введения CAR-T-клеток развился синдром высвобождения цитокинов (CRS).
Это воспалительная реакция, возникающая при массивной активации иммунных клеток и выбросе сигнальных молекул — цитокинов. В тяжёлых случаях она может сопровождаться высокой температурой, падением артериального давления и нарушением функции органов.
В данном исследовании все эпизоды CRS имели только 1-ю или 2-ю степень тяжести и поддавались лечению.
Синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), который является ещё одним известным осложнением CAR-T-терапии, не наблюдался ни у одного участника.
Серьёзных нежелательных явлений исследователи также не зарегистрировали.
У одного пациента возникло повышение активности печёночных трансаминаз 3-й степени, расценённое как дозолимитирующая токсичность. Нарушение разрешилось без остаточных последствий.
Шесть пациентов недостаточно для выводов о безопасности
Благоприятный профиль безопасности в этом исследовании нельзя воспринимать как доказательство того, что CAR-T-терапия безопасна при ревматоидном артрите в целом.
Редкие серьёзные осложнения невозможно надёжно обнаружить в выборке из шести человек.
Кроме синдрома высвобождения цитокинов и нейротоксичности, при CAR-T-терапии в онкологии известны длительное подавление B-клеток, снижение уровня иммуноглобулинов, инфекции, изменения клеток крови и другие осложнения.
Кроме того, перед введением CAR-T-клеток требуется лимфодеплеционная химиотерапия, которая сама создаёт дополнительные риски.
Поэтому даже если эффективность подтвердится, такой метод вряд ли будет рассматриваться как замена обычной терапии для большинства людей с ревматоидным артритом.
Можно ли назвать результат «перезагрузкой» иммунной системы
Полученные данные делают эту гипотезу правдоподобной, но пока не доказывают её окончательно.
После лечения одновременно наблюдались несколько признаков глубокого изменения B-клеточного иммунитета: исчезновение B-клеток из крови и тканей, снижение аутоантител, последующее появление преимущественно наивных B-клеток и клиническое улучшение.
Однако исследование не имеет контрольной группы и включает всего шесть человек.
Кроме того, у части пациентов полной ремиссии не было, а в предоставленных данных описан и рецидив заболевания после первоначального периода улучшения.
Поэтому утверждать, что CAR-T-терапия устраняет причину ревматоидного артрита или обеспечивает стойкое излечение, пока нельзя.
Следующая фаза должна дать более надёжные данные
Результаты первой фазы позволили исследованию COMPARE перейти к следующему этапу.
Он должен включить дополнительных пациентов и позволить более строго оценить эффективность терапии по сравнению с существующим подходом, воздействующим на B-клетки.
Особое значение будет иметь продолжительность ремиссии. Если после однократного введения CAR-T-клеток часть пациентов сможет годами обходиться без постоянной иммуносупрессивной терапии, это будет принципиально отличаться от большинства современных методов лечения ревматоидного артрита.
Но подтвердить такую возможность смогут только более крупные контролируемые исследования с длительным наблюдением.
Разработка клеточных методов для аутоиммунных заболеваний уже идёт в нескольких направлениях. Ранее на МКБ-11 рассказывалось, как учёные перенастраивают иммунные «клетки-убийцы» для борьбы с аутоиммунными заболеваниями.
В целом первая фаза COMPARE показывает, что CD19-направленная CAR-T-терапия способна глубоко перестраивать B-клеточный иммунитет и существенно снижать активность крайне тяжёлого ревматоидного артрита. У половины из шести участников была достигнута ремиссия без противоревматических препаратов. Однако это пока ранний сигнал эффективности в очень небольшой неконтролируемой выборке, а не доказательство того, что CAR-T-терапия может излечивать ревматоидный артрит.
Литература
Albach F. N., Rehm M. C., Hütter-Krönke M. L., Le T. H., Giezen J. M., Torgutalp M., Sattler A., Minopoulou I., Biesen R., Wiebe E., Casteleyn V., Witte T., Furth C., Zernicke J., Nuesch Germano M., Verhagen J., Wilhelm A., Dzamukova M., Engel K., Schallenberg S., Kannt A., Ziegler N., Fehringer M., Schneider U., Unterwalder N., Beling M., Pfeil A., Phithak E., Krusche M., Penack O., Alexander T., Stenzel W., Wuhrer M., Movassaghi K., Dörner T., Latz E., Vogl T., Busse A., Schett G., Scherer H. U., Toes R. E. M., Kleyer A., Keller U., Bullinger L., Simon D., Krönke G. CD19 CAR T cell therapy for treatment-refractory seropositive rheumatoid arthritis: a phase 1 trial // Nature Medicine. — 2026. — Vol. 32. — P. 1142–1151. — DOI: 10.1038/s41591-026-04603-3.