В новом исследовании, опубликованном в журнале Immunity, ученые из Онкологического центра и научно-исследовательского института им. Х. Ли Моффита (H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute) обнаружили, каким образом миелоидные клетки способствуют прогрессированию рака.
Актуальность проблемы
Активная иммунная система играет важную роль в остановке прогрессирования рака, выявляя опухолевые клетки и уничтожая их. Любое отклонение в нормальной деятельности иммунной системы может привести к ускоренному росту опухоли.
Материалы и методы обследования
Исследователи стремились идентифицировать центральные молекулярные механизмы того, как клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSCs) способствуют прогрессированию опухоли. Ученые провели серию доклинических исследований, чтобы определить, как протеинкиназа PERK способствует активности MDSC. Чтобы более четко определить роль PERK в прогрессировании опухоли, исследователи создали модель мыши, в которой отсутствовал ген PERK при наличии MDSC, чтобы определить влияние его потери на активность иммунных клеток.
Результаты научной работы
Ученые обнаружили, что белковые сигнальные пути, связанные с клеточными стрессовыми процессами, превращают миелоидные клетки в агентов, способствующих росту опухоли. Исследователи предполагают, что нацеливание на белок PERK может повысить эффективность иммунотерапии и быть эффективным терапевтическим методом для реактивации иммунной системы.
Миелоидные клетки участвуют в противораковой активности иммунной системы. Однако у большинства пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями пути миелоидных клеток изменяются и могут трансформироваться в MDSC, которые ингибируют защитный противоопухолевый иммунитет. У больных раком увеличивается количество MDSCs, которые, включая сигнальные пути, дезактивируют эффективное разрушение опухолевых клеток другими иммунными популяциями.
Исследования обнаружили, что большое количество MDSCs коррелирует с плохими исходами и лекарственной устойчивостью у многих больных раком. MDSC также способствуют распространению метастазирования, формируя благоприятные ниши для прорастающих опухолевых клеток. Результаты исследования предполагают, что нацеливание на MDSCs может стать эффективным методом для повторной стимуляции иммунной системы для нацеливания на раковые клетки; однако ученые не до конца понимают, как функционируют MDSC в опухолевой среде, и в настоящее время не существует эффективных стратегий ингибирования их активности. Ученые обнаружили, что активные уровни PERK были выше, чем MDSC у животных и пациентов с метастатической немелкоклеточной карциномой легкого и раком яичников по сравнению с нормальной тканью легкого и яичника, предполагая, что может быть связь между активным PERK, MDSCs и развитием рака.
Ученые обнаружили, что делеция PERK перепрограммировала MDSCs в клетки, которые активировали противоопухолевую активность T-клеток, других иммунных клеток, которые могли идентифицировать и нацеливать опухолевые клетки на разрушение. Исследователи также определили молекулярный путь, который ведет от активации PERK к Т-клеткам, и продемонстрировали, что лечение мышей лекарственными средствами, которые ингибируют PERK, снижает рост опухоли, предполагая, что нацеливание на белок PERK может быть эффективным методом борьбы с раком.
«Наши результаты демонстрируют ключевую роль PERK в функционировании MDSC и раскрывают стратегии перепрограммирования миелоидных клеток у онкологических больных от иммуносупрессивных до иммуностимулирующих типов клеток, которые усиливают иммунотерапию рака», – комментирует автор исследования Пауло Родригес (Paulo Rodriguez).
Авторы другого исследования заявили, что эстрогены способны активизировать рост метастазов в печени.
