Микробиом опухоли влияет на выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы

Ученые из Онкологического Центра Андерсона при Университете Техаса (University of Texas M. D. Anderson Cancer Center), обнаружили, что трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) от выживших после лечения рака поджелудочной железы в течение долгого времени вызывала иммунный ответ и подавляла опухоли в мышиной модели заболевания, изменяя микробиом опухоли. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Cell.

Введение

«Результаты экспериментов с ТФМ представляют значительную терапевтическую возможность в улучшении лечения рака поджелудочной железы путем изменения иммунного микроокружения опухоли», — объясняет автор исследования Флоренсия Макаллистер (Florencia McAllister).

Актуальность проблемы

У большинства пациентов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы — наиболее распространенной формой рака поджелудочной железы при диагностике выявляется поздняя стадия заболевания. Только 9% выживают до 5 лет. Те, у кого рак на ранней стадии, который может быть удален хирургическим путем, имеют высокую частоту рецидивов и медиану выживания 24-30 месяцев. Геномных биомаркеров до сих пор не было выявлено, чтобы пролить свет на причины долгосрочной выживаемости у этой части пациентов.

Долгосрочные выжившие имеют разнообразный опухолевый микробиом

Хотя недавние исследования показали, что состав и разнообразие микробов, живущих в пищеварительном тракте — кишечном микробиоме, — может влиять на эффективность иммунотерапии рака, мало исследований было сосредоточено на микробиоме опухоли и на том, как это может повлиять на прогноз и выживание.

Материалы и методы обследования

Ученые проанализировали бактериальную ДНК в опухолях выживших в течение длительного времени, сопоставимых с выжившими в течение короткого периода из двух независимых когорт. В когорте выживших с длительным сроком медианная выживаемость составила 10 лет (22 пациента), а в когорте выживших с коротким сроком медианная выживаемость составила 1,6 года (21 пациент). В когорте Джона Хопкинса 15 пациентов имели общую выживаемость более 10 лет, а 10 жили менее 5 лет. Ученые сравнили микробиом кишечника, опухоли и прилегающей ткани у 3 пациентов, перенесших операцию. Затем ученые провели ТФМ мышам от пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы, которые выжили более 5 лет и не имели признаков заболевания.

Результаты научной работы

Используя секвенирование гена 16S рРНК, ученые обнаружили, что выжившие в течение длительного периода времени имели значительно большее разнообразие видов бактерий, чем выжившие в краткосрочной перспективе. У пациентов с высоким разнообразием медианная выживаемость составила 9,66 лет, а у пациентов с низким разнообразием медианная выживаемость составила 1,66 лет. Результаты разнообразия микробиоты не зависели от других факторов, таких как предшествующая терапия, индекс массы тела и использование антибиотиков, что указывало на то, что микробиом является предиктором выживания и указывает на потенциальную важность опухолевого микробиома в прогрессировании рака. Исследователи также обнаружили заметные различия в бактериальных сообществах, обнаруженных в каждой группе выживших. Долгосрочные выжившие показали относительное изобилие Pseudoxanthomonas, Saccharropolyspora и Streptomyces. Наличие всех 3 таксонов, а также вида Bacillus Clausii, предсказывало лучшие результаты для выживания пациентов с раком поджелудочной железы.

Специфический микробиом усиливает иммунную атаку на опухоли

По результатам иммуногистохимии обнаружена большая плотность Т-клеток, в том числе CD8-позитивного типа, убивающих опухолевые клетки выживших в долгосрочной перспективе в двух когортах, что согласуется с предыдущими исследованиями, которые показали более активный иммунный ответ в долгосрочной перспективе выживания. Ученые обнаружили сильную корреляцию между инфильтрацией иммунных клеток и разнообразием микробиомов опухолей. Дополнительный анализ показал, что иммунная инфильтрация и активация Т-клеток были связаны с тремя обогащенными бактериальными типами, обнаруженными в опухолях у пациентов с длительным сроком выживания.

Использование кишечного микробиома для изменения опухолевого микробиома

«Вы не можете модулировать опухолевый микробиом напрямую, но вы можете модулировать кишечный микробиом, и, если между кишечником и опухолевым микробиомом существует перекрестная связь, можно косвенно изменить опухолевый микробиом», — объясняет Макаллистер.

Ученые обнаружили, что кишечный микробиом составляет около 25% опухолевого микробиома, но отсутствует в нормальной соседней ткани, что позволяет предположить, что бактерии в кишечнике могут колонизировать опухоли поджелудочной железы. Исследователи трансплантировали фекальную микробиоту от пациентов с запущенным раком мышам и обнаружили, что донорский микробиом представляет около 5% результирующего опухолевого микробиома, но 70% общего опухолевого микробиома было иным образом изменено трансплантатом.

«Теперь мы знаем, что можно полностью изменить бактериальный состав опухолевого микробиома с помощью ТФМ», — объяснил Макаллистер.

Обратное подавление иммунитета с помощью фекальных трансплантатов

Через 5 недель у мышей, которые получали ТФМ от пациентов с запущенным заболеванием, были опухоли намного большего размера, чем у мышей, которые получали ТФМ от длительно выживших (на 70% меньше среднего размера) или здоровых контролей (на 50% меньше среднего размера). Профилирование иммунитета показало, что у мышей, получавших ТФМ от выживших в течение длительного времени, было значительно более высокое количество и большая активация CD8-позитивных Т-клеток по сравнению с двумя другими группами. У мышей, которым вводили ТФМ от пациентов на поздней стадии рака поджелудочной железы, увеличивалось общее количество регуляторных Т-клеток и миелоидных клеток-супрессоров, которые подавляют иммунный ответ. Чтобы оценить, зависит ли эффект ТФМ от иммунной системы, ученые ингибировали Т-клетки в группе мышей, получавших ТФМ от выживших пациентов в долгосрочном периоде. Ингибирование Т-клеток полностью блокировало противоопухолевый эффект трансплантата.

Авторы другого исследования утверждают, что фекальная трансплантация может быть эффективным методом лечения инфекционных болезней.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
МКБ-11