Ученые из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (Cold Spring Harbor Laboratory CSHL) обнаружили, что мутации двух клеток, уже вредные сами по себе, усиливают действие друг друга, способствуя развитию острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Данное исследование опубликовано в научном журнале Nature.
Актуальность исследования
Профессор CSHL Адриан Крайнер (Adrian Krainer) вместе с Омаром Абдель-Вахабом (Omar Abdel-Wahab) из Мемориального центра рака Слоана Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) подробно рассказали о том, как мутации генов IDH2 и SRSF2 являются неожиданными «соучастниками преступления, вызывающими ОМЛ.
В частности, наличие мутации IDH2 усиливает ошибки, вызванные мутацией SRSF2, предотвращая созревание клеток костного мозга в эритроциты и лейкоциты, необходимые пациенту с ОМЛ для преодоления заболевания. В настоящее время ученые изучают способы быстрого прекращения этого «сотрудничества», создавая мощные средства для лечения рака крови.
«Все это началось, когда мы просматривали данные пациентов в Атласе генома рака (The Cancer Genome Atlas) и видели, что снова и снова смертельные случаи ОМЛ имели обе эти мутации», – говорит онколог-гематолог Абдель-Вахаб.
До этого исследования единственным известным сходством между этими двумя мутациями было то, что они вовлечены в предраковые симптомы. Но во многих случаях причина симптомов не является причиной самого рака.
«Только потому, что вы видите мутацию (в клетках больного пациента), нельзя говорить, что она непосредственно способствует заболеванию», – говорит Крейнер.
Материалы и методы исследования
Чтобы определить, действительно ли мутации IDH2 и SRSF2 усиливают ОМЛ, Абдель-Вахаб объединил усилия с лабораторией Крайнера.
Ученые знали, что одна из двух рассматриваемых мутаций, ген SRSF2, вызывает ошибки в важнейшем процессе, называемом сплайсингом РНК. Сплайсинг преобразует сообщения от ДНК, называемой РНК, в читаемые инструкции для клетки. Ошибки в этом процессе могут привести к серьезной неисправности клетки.
Результаты научного исследования
Исследователи изначально не думали, что дефекты сплайсинга, вызванные SRSF2, были связаны с ОМЛ, потому что ДНК-тесты показывают, что мутации присутствуют только у 1% пациентов с ОМЛ. Лаборатория Крайнера, специализирующаяся на сплайсинге РНК, обнаружила, что эта проблема на самом деле гораздо чаще встречается, появляясь примерно в 11% случаев у пациентов с ОМЛ.
Куан-Тин Лин (Kuan-Ting Lin), из лаборатории Крайнера, обнаружил это путем поиска признаков мутации SRSF2 в РНК. Его поиск можно сравнить с тем, чтобы вычистить отпечатки пальцев SRSF2 на рабочем месте гена (РНК), вместо того, чтобы просто искать весь офисный блок (ДНК).
«Доктор Лин очень терпелив, просматривает огромные объемы данных, подбирает четкие шаблоны и устанавливает связи между вещами, которые не очевидны для всех», – добавляет Крейнер.
Дальнейшие эксперименты из лаборатории Абдель-Вахаба показали, что серьезность выявленных ошибок сплайсинга SRSF2 может быть усилена наличием второй мутации, IDH2, что приводит к еще большему количеству дефектных клеток крови.
Выводы
«Таким образом, в некотором роде эти два гена, будучи дефектными, взаимодействуют», – сказал Крейнер. «Теперь, когда мы знаем об этой взаимозависимости, мы можем найти точки, где мы можем вмешаться в этот процесс», – резюмирует он.
Авторы другого исследования утверждают, что некодирующие мутации способствуют риску развития аутизма.
