Исследователи разработали многообещающую CAR-T-клеточную терапию, нацеленную на глиобластому — наиболее агрессивную опухоль головного мозга. В терапии используются генетически модифицированные Т-клетки, которые воздействуют на конкретный маркер опухолевых клеток. Это позволяет преодолеть ограничения традиционных методов лечения.
Примечательно, что CAR-T-клетки также способны бороться с опухолевыми клетками, лишёнными маркера, что предполагает эффект свидетеля. Ранние испытания на мышах показали, что этот подход эффективно контролирует рост опухоли с минимальной токсичностью, создавая основу для клинических испытаний на людях.
Глиобластома является наиболее распространённой и наиболее агрессивной первичной опухолью головного мозга. Средняя выживаемость после постановки диагноза составляет менее двух лет. Современные методы лечения остаются неэффективными. В последние годы иммунотерапия дала пациентам новую надежду, хотя и с относительно скромным успехом.
Команда из Женевского университета (UNIGE) и Университетских больниц Женевы (HUG) смогла идентифицировать специфический маркер на поверхности опухолевых клеток и создать иммунные клетки, несущие антитела для их уничтожения.
Более того, эти клетки, называемые CAR-T-клетками, способны воздействовать на больные клетки опухоли, которые не несут этот антиген, сохраняя при этом здоровые клетки.
Эти результаты являются первым шагом на пути к развитию клинических испытаний на людях.
Глиобластомы обладают биологическими характеристиками, которые делают их особенно трудными для лечения. Они способны создавать микросреду, ограничивающую атаку иммунной системы, избегают стандартных методов лечения и быстро рецидивируют.
Денис Мильорини (Denis Migliorini), сотрудник кафедры медицины медицинского факультета UNIGE, является экспертом в области CAR-T-клеток. Он возглавляет кафедру ISREC Foundation по иммунологии опухолей головного мозга и является членом Трансляционного исследовательского центра онкогематологии (CRTOH). Он также является лечащим врачом, отвечающим за HUG Neuro-онкологическое отделение.
Эта иммунотерапия заключается в сборе иммунных Т-клеток у пациентов, их генетической модификации в лаборатории, чтобы заставить их экспрессировать антитела, способные обнаруживать элементы, специфичные для опухолевых клеток, перед их повторной инъекцией, чтобы они могли специфически воздействовать на опухоль.
«Мы пытались идентифицировать белковые маркеры, экспрессируемые клетками глиобластомы», — объясняет Денис Мильорини.
«Один из этих маркеров, PTPRZ1, оказался особенно важным. Мы смогли создать CAR-T-клетки, несущие антитела, нацеленные на PTPRZ1. Это первый шаг к созданию CAR-T-клеток, эффективных против злокачественных глиом».
Большинство CAR-T-клеток создаются с использованием вирусных векторов — метода, который доказал свою эффективность при некоторых заболеваниях, но не очень подходит для мозга.
«Действительно, они сохраняются в течение очень долгого времени в контексте рака крови. Мозг — хрупкий орган, и такое упорство может привести к риску токсичности», — объясняет Дарел Мартинес Бедойя (Darel Martinez Bedoya), научный сотрудник лаборатории Дениса Мильорини и первый автор этого исследования.
Поэтому учёные ввели в Т-клетки информационную РНК, кодирующую нужное антитело. Затем клеточный механизм отвечает за выработку нужного белка для построения рецептора, который будет располагаться на поверхности Т-клеток и распознавать мишень опухоли.
«У этого метода есть ряд преимуществ: CAR-T предлагают гибкую платформу, позволяющую осуществлять многочисленные адаптации в соответствии со спецификой и развитием опухоли», — объясняет Дарел Мартинес Бедойя.
Чтобы проверить, что CAR-T атакуют только опухолевые клетки, женевская команда сначала протестировала их in vitro на здоровых и опухолевых клетках.
«К нашему удивлению, CAR-T не только не атаковали здоровые клетки, но и были способны посредством эффекта свидетеля идентифицировать и бороться с опухолевыми клетками, не экспрессирующими маркер PTPRZ1», — с радостью сообщает Денис Мильорини.
«В этом контексте CAR-T, вероятно, способны секретировать провоспалительные молекулы, которые отвечают за уничтожение опухолевых клеток даже в отсутствие исходного маркера при совместном культивировании с целевыми положительными опухолевыми клетками».
Второй этап включал тестирование лечения in vivo на мышиных моделях глиобластомы человека. Рост опухоли контролировался, что значительно продлевало жизнь мышей без признаков токсичности.
«Вводя CAR-T внутриопухолево в ЦНС, мы можем использовать меньше клеток и значительно снизить риск периферической токсичности. Учитывая эти и другие, ещё неопубликованные данные, всё горит зелёным, что означает первое клиническое испытание на людях», — заключают учёные.
Литература.
“PTPRZ1-targeting RNA CAR T cells exert antigen-specific and bystander antitumor activity in glioblastoma” by Denis Migliorini et al. Cancer Immunology Research
