Рак молочной железы на поздней стадии обычно метастазирует в кости, легкие и головной мозг. Метастазы в мозг особенно опасны; многие женщины выживают менее года после постановки диагноза.
Как рак может преодолеть гематоэнцефалический барьер и можно ли его заблокировать?
Эти вопросы побудили автора исследования Голназа Морада (Golnaz Morad), научного сотрудника Бостонской детской больницы (Boston Children’s Hospital), провести углубленное исследование экзосом, также известных как внеклеточные везикулы, и их роли в метастазировании мозга. Результаты исследования опубликованы в научном журнале ACS Nano.
Экзосомы и рак
Проще говоря, экзосомы — это крошечные пузырьки, выделяемые клетками, заключающие в себе химические вещества для доставки в определенное место. В случае раковых клеток, экзосомы имеют факторы, которые помогают создать более благоприятную среду как для первичной опухоли, так и для ее метастазов, как недавно описали Моисей и Морад в обзорной статье. Первичные опухоли могут выделять экзосомы в кровообращение, позволяя им перемещаться в отдаленные органы и помогать распространению рака.
«Главный вопрос, который у нас возник: как экзосомы могут достичь мозга?», — объясняет Морад. «Гематоэнцефалический барьер не позволяет пассивно проникать в ткани мозга веществам не больше, чем 400 дальтон. Экзосомы более чем в 2 тысячи раз превышают допустимый размер».
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) представляет собой сложную структуру, состоящую из 3 типов клеток. Экзосомы, путешествующие в крови, впервые сталкиваются с плотно соединенными эндотелиальными клетками мозга. Перициты составляют следующий слой, за которым следуют астроциты. Перекрестные помехи между клетками еще сильнее создают защиту: астроциты и перициты посылают сигналы эндотелиальным клеткам, чтобы затянуть барьер.
Материалы и методы обследования
Ученые работали с несколькими моделями ГЭБ, включая in vitro микрофлюидные модели ГЭБ («ГЭБ на чипе»), а также статические модели in vitro и живые модели рыбок данио и мышей. Для исследования ученым пришлось разработать специальные методы для сбора экзосом для своего обследования.
Результаты научной работы
«Ученые определили механизм, посредством которого экзосомы проходят через гематоэнцефалический барьер и обеспечивают «нишу», чтобы клетки рака молочной железы могли метастазировать в мозг», — объясняет Голназа Морада.
Угон трансцитоза
Теперь, зная механизм метастазирования в мозг, ученые надеются определить терапевтические мишени, которые могли бы предотвратить метастазы в мозг.
Ученые обнаружили, что вместо того, чтобы протискиваться между клетками ГЭБ, чтобы проникнуть в мозг, экзосомы заставляют эндотелиальные клетки захватывать их. Используя стандартный биологический путь, называемый трансцитозом, клетки просто поглощают экзосомы, которые затем проникают внутрь и высвобождаются наподобие троянского коня.
«Экзосомы также могут манипулировать эндотелиальными клетками, чтобы облегчить их собственный транспорт через ГЭБ», — объясняет Морад. «Экзосомы “угоняют” пути, вовлеченные в поглощение и сортировку молекул, и изменяют регуляцию путей».
Результаты исследования показывают, что после того, как экзосомы преодолели барьер, они заставляют астроциты посылать сигналы в окружающую среду, делая ее более восприимчивой к росту опухоли. Инвентаризация этих сигналов с использованием масс-спектрометрии и других методов позволила выявить некоторые из них, которые, как известно, разрушают сеть белков, обеспечивающих структурную и биохимическую поддержку клеток мозга.
Экзосомы как средства доставки противоопухолевых препаратов
Обнаружив, что экзосомы помогают в метастазировании рака молочной железы в мозг, ученые надеются изменить ситуацию и использовать экзосомы (или синтетические версии) для доставки противоопухолевых препаратов, которые будут достигать метастазы.
Авторы другого исследования утверждают, что нервные клетки помогают метастазированию рака поджелудочной железы.