Новая противоопухолевая молекула, созданная исследователями из Института Вистар (The Wistar Institute), показала терапевтическую активность на доклинических моделях различных типов рака. Этот проницаемый для клеток пептидомиметик был разработан для разрушения недавно идентифицированного белкового комплекса, включающего фактор деления митохондрий (MFF) и потенциал-зависимый анионный канал-1 (VDAC1), который регулирует гибель митохондрий в клетках. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Cancer Research.
Материалы и методы обследования
Ученые проанализировали структуру комплекса MFF-VDAC1, чтобы определить, какие части белка MFF необходимы для его взаимодействия с VDAC1. Затем авторы исследования создали проницаемую для клеток пептидомиметическую молекулу или соединение, которое имитирует ингибирующий пептид, для нацеливания комплекса in vivo для целевой терапии рака. Это соединение было испытано в различных доклинических условиях, как in vitro на трехмерных моделях, с использованием полученных из органоидов рака легких и рака молочной железы и нейросфер глиобластомы; так in vivo, с использованием мышиных моделей трансплантации клеток рака предстательной железы и трансплантатов меланомы, полученных от пациента (известных как модели PDX).
Результаты научной работы
Ученые обнаружили, что MFF экспрессируется при раке и взаимодействует с VDAC1, ключевым регулятором гибели митохондрий клеток, чтобы сохранить опухолевые клетки живыми.
«Разрушение комплекса MFF-VDAC1 in vitro привело к гибели раковых клеток, указывая нам направление потенциальной терапевтической мишени», – объясняет автор исследования Дарио Алтьери (Dario Altieri). «Следующим шагом было создание молекулы, которая могла бы нарушить межбелковое взаимодействие между MFF и VDAC1 и обеспечить доклиническую противораковую активность, не нанося вреда нормальным клеткам, и мы рады клиническому потенциалу этого нового агента».
Синтетический пептид, предназначенный для содержания этих MFF-областей, способен конкурировать с MFF за связывание с VDAC1, нарушая взаимодействие. В результате это вызвало острую дисфункцию митохондрий и, как следствие, гибель клеток. Обработка пептидом MFF привела к гибели клеток рака предстательной железы и меланомы, включая резистентные к лекарственным препаратам клетки, хотя она не влияла на выживание нормальных клеток простаты и фибробластов, что позволяет предположить, что трансформированные клетки в большей степени зависят от целостности комплекса MFF-VDAC1. Во всех условиях пептидомиметическая молекула эффективно обеспечивала сильную противораковую активность. Лечение хорошо переносилось на мышах без явных признаков токсичности.
«Нацеливание межбелкового взаимодействия в митохондриях является проверенной терапевтической стратегией, которая уже привела к клинически одобренным методам лечения рака», – комментирует Алтьери. «Мы надеемся, что это соединение будет преобразовано в новую противоопухолевую терапию с потенциалом эффективности при множественных типах рака и меньшей подверженности лекарственной устойчивости».
Авторы другого исследования утверждают, что новый анализ крови способен обнаружить несколько типов рака.
