Раковые клетки могут повреждать собственный генетический материал, заставляя необходимые для роста гены работать с чрезмерной интенсивностью. В лабораторном исследовании участки повышенной транскрипционной активности совпадали с зонами, где особенно часто возникали двуцепочечные разрывы дезоксирибонуклеиновой кислоты.
Результаты работы опубликованы в журнале Science Advances. Исследование раскрывает возможный механизм геномной нестабильности опухолевых клеток, но пока не предлагает готового метода лечения рака.
Работу провели Осама Хидми (Osama Hidmi), Диала Шатлех (Diala Shatleh), Сара Остер Флейшман (Sara Oster Flayshman), Джонатан Монин (Jonathan Monin) и Рами Акеилан (Rami I. Aqeilan) из Еврейского университета в Иерусалиме (Hebrew University of Jerusalem).
Почему активность генов может повреждать ДНК
Чтобы быстро делиться и выживать, опухолевые клетки поддерживают очень высокую активность некоторых генов, в том числе онкогенов. Онкогенами называют изменённые или чрезмерно активные гены, которые способствуют бесконтрольному размножению клеток.
Для использования информации, записанной в гене, клетка запускает транскрипцию — создание молекулы рибонуклеиновой кислоты на матрице дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Во время этого процесса белковый комплекс перемещается вдоль ДНК и считывает её последовательность.
Чрезмерная транскрипционная активность может создавать физические и молекулярные препятствия для копирования и восстановления генетического материала. Такое состояние называют транскрипционным стрессом.
Исследователи предположили, что у раковых клеток транскрипционный стресс возникает не случайно, а концентрируется возле генов, от которых особенно сильно зависит рост опухоли.
Что такое суперэнхансеры
Авторы сосредоточились на суперэнхансерах — крупных регуляторных областях генома, состоящих из нескольких взаимодействующих энхансеров.
Энхансеры сами не кодируют белки. Они связывают регуляторные молекулы и усиливают транскрипцию расположенных поблизости генов. Суперэнхансеры отличаются особенно высокой концентрацией таких регуляторов и способны поддерживать чрезвычайно интенсивную работу генов.
В здоровых клетках эти области помогают сохранять их специализированные свойства. Опухолевые клетки могут формировать или использовать собственные суперэнхансеры, чтобы постоянно активировать программы роста, деления и выживания.
Учёные составили карту разрывов ДНК
Для определения расположения повреждений исследователи применили метод sBLISS — технологию маркировки и секвенирования разрывов ДНК непосредственно в клетках.
Особое внимание они уделили двуцепочечным разрывам. При таком повреждении одновременно нарушается целостность обеих цепей молекулы ДНК. Это один из наиболее опасных видов генетических повреждений: неправильное восстановление может приводить к утрате участков ДНК, перестройкам хромосом и мутациям.
Разрывы распределялись по геному неравномерно. Они накапливались в активно транскрибируемых генах, связанных с суперэнхансерами. Чем интенсивнее работал определённый ген, тем выше была вероятность обнаружить в нём признаки транскрипционного стресса.
Таким образом, суперэнхансеры не просто поддерживали активность опухолевых генов. Связанная с ними гипертранскрипция одновременно создавала участки повышенной уязвимости ДНК.
Опухолевые клетки постоянно восстанавливали повреждения
В местах транскрипционного стресса исследователи обнаружили повышенное содержание фосфорилированного гистона H2AX, или γH2AX. Эта модифицированная форма белка появляется рядом с повреждённой ДНК и служит сигналом для привлечения систем восстановления.
Однако γH2AX отмечал не все гены с двуцепочечными разрывами одинаково. Особенно выраженный сигнал наблюдался в областях, где повреждения были связаны с интенсивной транскрипцией.
Авторы пришли к выводу, что опухолевые клетки способны достаточно быстро восстанавливать разрывы в критически важных для них генах. Это позволяет сохранять высокую транскрипционную активность и продолжать деление, несмотря на постоянное повреждение ДНК.
Но восстановление не всегда проходит безошибочно. Повторяющиеся циклы повреждения и ремонта могут способствовать накоплению мутаций и хромосомных перестроек.
Повреждение ДНК может помогать опухоли изменяться
Геномная нестабильность — повышенная склонность клеток приобретать мутации и перестройки хромосом — считается одной из основных особенностей рака.
Новые результаты показывают, что нестабильность может быть не только следствием нарушений систем восстановления ДНК. Она также способна возникать непосредственно из-за чрезмерной активности генов, необходимой опухолевым клеткам для роста.
Некоторые ошибки восстановления могут оказаться нейтральными или привести к гибели клетки. Другие способны предоставить опухолевой клетке преимущество: повысить скорость размножения, облегчить распространение по организму или уменьшить чувствительность к лечению.
Исследование не доказывает, что разрывы возле суперэнхансеров обязательно приводят к появлению клинически значимых мутаций. Оно лишь выявляет механизм, который потенциально может поддерживать эволюцию опухоли.
Возможная терапевтическая уязвимость
Зависимость раковых клеток от суперэнхансеров может одновременно быть их слабым местом. Для поддержания гипертранскрипции опухоли необходимо непрерывно восстанавливать возникающие повреждения.
Теоретически воздействовать можно как на регуляторы транскрипции, связанные с суперэнхансерами, так и на системы ремонта ДНК. Нарушение одного из этих процессов способно сделать транскрипционный стресс несовместимым с выживанием опухолевой клетки.
Однако подобный подход требует осторожности. Транскрипция и восстановление ДНК необходимы не только опухолевым, но и здоровым клеткам. Будущим исследованиям предстоит определить, можно ли избирательно воздействовать на наиболее зависимые от суперэнхансеров опухоли, не вызывая неприемлемого повреждения нормальных тканей.
Ограничения исследования
Работа представляла собой фундаментальное исследование молекулярных процессов в раковых клетках. Авторы анализировали расположение разрывов ДНК и связанных с ними регуляторных и репарационных сигналов, а не эффективность лечения у пациентов.
Результаты не показывают, насколько часто обнаруженный механизм действует в опухолях человека и одинаков ли он при разных видах рака. Не установлено и то, можно ли использовать участки транскрипционного стресса как биомаркеры ответа на терапию.
Кроме того, наличие разрыва ДНК ещё не означает, что после его восстановления обязательно возникнет мутация. Для проверки предполагаемой связи с эволюцией опухолей потребуются дополнительные исследования.
Что означают результаты
Исследование показывает возможный парадокс биологии рака. Суперэнхансеры помогают опухолевым клеткам поддерживать чрезвычайно активную работу генов роста, но эта же активность создаёт нагрузку на ДНК и приводит к её повторным разрывам.
Способность быстро восстанавливать такие повреждения позволяет клеткам выживать. Одновременно ошибки ремонта могут увеличивать разнообразие опухолевой популяции и создавать условия для её дальнейшей адаптации.
Таким образом, один и тот же механизм может поддерживать рост опухоли и одновременно формировать её уязвимость. Схожий принцип описан в материале о том, как избыток белка EXO1 может повреждать ДНК и делать опухоли чувствительными к терапии.
Литература
Hidmi O., Shatleh D., Flayshman S. O., Monin J., Aqeilan R. I. Superenhancers shape the landscape and repair dynamics of transcription-associated DNA breaks in cancer // Science Advances. 2026. Vol. 12, No. 4. Art. eaeb6379. DOI: 10.1126/sciadv.aeb6379.