В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, ученые из Юго-Западного медицинского центра штата Юта (UT Southwestern Medical Center) утверждают, что комбинация иммунотерапевтических агентов приводит к длительной ремиссии глиобластомы у мышей.
Актуальность проблемы
У иммунной системы имеются две ветви: врожденный иммунитет, эволюционно более старая система, которая постоянно сканирует организм и уничтожает чужеродных захватчиков, таких как бактерии или вирусы, часто «съедая» их в процессе, называемом фагоцитозом; и адаптивный иммунитет, который обеспечивает целенаправленный и более сильный ответ, основанный на памяти, приобретенной в результате предыдущего воздействия патогена. Эти ветви несколько перекрывают друг друга: например, врожденная иммунная система обучает адаптивную систему сосредоточению своих усилий с использованием потенциальных патогенов, с которыми она сталкивается.
В последние годы исследователи добились значительных успехов в использовании иммунной системы для борьбы с некоторыми видами рака, разработав несколько препаратов, которые значительно продлили выживаемость. Однако, как объясняет автор исследования Вэнь Цзян (Wen Jiang), эти усилия в основном были направлены на адаптивный иммунитет. Некоторые фармацевтические препараты, находящиеся в стадии разработки, стремятся усилить действие врожденной иммунной системы против рака путем блокирования белка CD47 на поверхности раковых клеток, который действует как сигнал «не ешь меня». Глиобластома — наиболее распространенная первичная злокачественная опухоль центральной нервной системы у взрослых, которая часто демонстрирует значительное количество CD47 на поверхности опухолевых клеток, предполагая худшие результаты для пациентов.
Материалы и методы обследования
Стремясь повысить выживаемость пациентов с глиобластомой, ученые искали способы побудить врожденные иммунные клетки питаться клетками глиобластомы, что не только непосредственно разрушает эти клетки, но и помогает адаптивной иммунной системе продолжать атаку. Исследователи сначала проверили, насколько хорошо моноклональные антитела к CD47 — белки, которые прилипают и маскируют CD47 — работают на клетках глиобластомы, выращенных с врожденными иммунными клетками, называемыми фагоцитами, в чашках Петри.
Результаты научной работы
«Хотя моноклональные антитела к CD47 действительно увеличивали потребление фагоцитами раковых клеток, активность была не слишком впечатляющей», — объясняет Вэнь Цзян (Wen Jiang).
Затем ученые использовали лекарственное средство темозоломид, которое является основой большинства протоколов лечения глиобластомы. Препарат активирует стрессовые реакции в раковых клетках, что повышает вероятность их устранения иммунной системой. Хотя этот препарат также увеличивал потребление фагоцитами раковых клеток, эффект также был незначительным.
Ученые пришли к выводу, что, поскольку эти 2 фармацевтических препарата работают по совершенно разным механизмам, работая в комбинации они побуждали фагоциты съедать гораздо больше клеток глиобластомы, чем каждый препарат в отдельности. Дальнейшие эксперименты показали, что после фагоцитоза фагоциты использовали компоненты из этих опухолевых клеток, чтобы питать Т-клетки иммунной системы — первичные адаптивные иммунные клетки, которые борются с раком, — чтобы убить больше клеток глиобластомы.
Когда исследователи проверили эту комбинированную терапию на мышиной модели глиобластомы, у мышей успешно уменьшились опухоли. Однако со временем опухолевые клетки разработали другой способ уклониться от иммунной системы, усиливая выработку белка PD-L1, который защищает их от атаки Т-клеток. Помешав этому шагу, исследователи добавили антитело против этого белка под названием анти-PD-1. Вместе эта схема из трех лекарственных веществ- анти-CD47-антитела, темозоломид и анти-PD-1-антитела — значительно продлила выживаемость мышей. По словам Цзяна, около 55% этих животных выжили в ходе исследования. Этот сценарий похож на долгосрочную ремиссию у пациентов. Ученые надеются вскоре проверить этот метод на людях в клинических испытаниях.
Авторы другого исследования заявили, что молекула сурфен может подавить рост глиобластомы.
