Ученые из Института исследований в области биомедицины (Institute for Research in Biomedicine) в сотрудничестве с Центром геномной регуляции (Centre for Genomic Regulation) и Университетом Радбуда (Radboud University) разработали алгоритм, который может спрогнозировать, какие пациенты с раковыми заболеваниями получат пользу от иммунотерапии. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Nature Genetics.
Актуальность проблемы
Мутации в ДНК могут нарушить синтез белка, приводя к производству усеченных белков, которые не работают должным образом. Эти мутации, известные как бессмысленные мутации (нонсенс-мутации), могут приводить к наследственным заболеваниям и различным типам рака. Чтобы свести к минимуму количество усеченных белков, клетки человека распознают и удаляют РНК с нонсенс-мутациями с помощью процесса контроля качества, известного как нонсенс-опосредованный распад мРНК (NMD).
Материалы и методы обследования
Чтобы лучше понять влияние NMD на организм человека, исследователи создали NMDetective, инструмент, описывающий каждую возможную бессмысленную мутацию, которая может возникнуть в геноме человека. Разработанный в результате крупномасштабного статистического анализа, основанного на машинном обучении, алгоритм определяет, какие мутации в геноме подвержены NMD. Ученые использовали NMDetective для анализа тысяч генетических вариантов, которые вызывают наследственные заболевания у людей. Исследователи также изучили роль взаимодействия NMD между опухолью и иммунной системой.
Результаты научной работы
«Мы были удивлены, обнаружив, что во многих случаях прогнозируется, что активность NMD приводит к осложнению заболевания», – говорит Фрэн Супек (Fran Supek).
Результаты исследования показывают, что фармакологическое ингибирование NMD может замедлить прогрессирование многих генетических заболеваний. Чтобы отличить, какие пациенты выиграют от этой терапии, необходимо применить метод точной медицины, чтобы определить мутацию, ответственную за заболевание, и влияние NMD на эту мутацию, и именно здесь NMDetective вступает в игру.
«Мы обнаружили, что активность NMD важна для прогнозирования успешного исхода иммунотерапии при раке», – объясняет Супек.
Исследователи обнаружили, что NMD скрывает мутации, которые иначе запускают иммунную систему. Поэтому NMDetective можно использовать для анализа мутаций, присутствующих в опухоли, чтобы лучше отличить больных раком, которые отвечают на иммунотерапию, от тех, кто не отвечает на иммунотерапию.
«Опухоли наполнены генетическими мутациями, которые должны производить всевозможные ненужные белки. Иммунная система должна обнаруживать, выявлять и уничтожать поврежденные клетки», – добавляет соавтор исследования Бен Ленер (Ben Lehner).
«Этот алгоритм может различать, какие мутации будут вызывать и не запускать эту систему проверки на ошибки. Что удивительно, так это то, что препараты, которые блокируют NMD, уже существуют, и их можно использовать в сочетании с другими методами лечения, чтобы помочь иммунной системе лучше распознавать опухолевые клетки», – объясняет Ленер.
«Здесь мы видим пример, в котором общедоступные данные геномики рака можно «повторно использовать» с помощью методов машинного обучения для лучшего понимания биологических процессов, таких как NMD», – заключает Фрэн Супек. «Что делает это исследование особенно интересным, так это то, что мы можем напрямую преобразовать это фундаментальное исследование в идеи, которые актуальны для врачей и пациентов».
Авторы другого исследования утверждают, что В-клетки играют важную роль в иммунотерапии меланомы.
