У пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) прогрессирование заболевания может следовать одной из трех траекторий: активно прогрессировать, держаться на одном уровне или пассивно прогрессировать, утверждают ученые из Дана-Фарберского онкологического института (Dana-Farber Cancer Institute). Траектория болезни тесно связана с генетической структурой раковых клеток, в частности с количеством мутаций. Результаты исследования опубликованы в научном журналом Nature.
Введение
Исследование содержит дополнительную информацию: генетические изменения, которые происходят на ранней стадии развитии ХЛЛ, оказывают мощное влияние на характер роста, который в конечном итоге примут клетки ХЛЛ. Это повышает вероятность того, что в будущем врачи смогут прогнозировать течение заболевания по его молекулярным признакам во время диагностики.
Актуальность проблемы
«Наши результаты дают основу не только для понимания различных моделей прогрессирования ХЛЛ у пациентов, но и для изучения биологических механизмов, лежащих в основе этих моделей», – объясняет автор исследования Кэтрин Ву (Catherine Wu). «В конечном итоге мы хотели бы иметь возможность связать генотип заболевания (особые генетические аномалии в раковых клетках пациента) с его фенотипом или с тем, как на самом деле ведет себя рак».
ХЛЛ является полезной моделью для изучения темпа роста рака, поскольку заболевание прогрессирует с различными темпами.
У многих пациентов ХЛЛ сохраняется на очень низком уровне в течение многих лет, прежде чем перейти к точке, где необходимо лечение. У других, ХЛЛ развивается настолько быстро, что лечение требуется вскоре после постановки диагноза.
Материалы и методы обследования
Чтобы выяснить, различаются ли траектории прогрессирования ХЛЛ среди пациентов, исследователи изучили данные 107 пациентов с ХЛЛ. Начиная с постановки диагноза, каждый пациент проходил периодические анализы крови, чтобы отслеживать прогрессирование заболевания в последующие месяцы и годы, и продолжался до тех пор, пока заболевание не достигло стадии, на которой начиналось лечение.
Каждый анализ состоял из определения количества лейкоцитов в крови, которое служило косвенной определением ХЛЛ: чем больше лейкоцитов в пробе крови, тем больше бремя заболевания. Тесты проводились в течение периода от 2 лет у одного пациента до 19 лет у другого. Серийное тестирование позволило исследователям рассчитать темпы роста ХЛЛ у каждого пациента. Ученые использовали статистическую модель, чтобы определить, соответствуют ли показатели различным траекториям прогрессирования рака. Чтобы выяснить, были ли генетические различия в корне этих дивергентных моделей роста, исследователи выполнили секвенирование целого экзома на нескольких образцах ХЛЛ, собранных у каждого пациента до начала терапии. Секвенирование всего экзома обеспечивает буквенное считывание областей ДНК, которые транслируются в клеточные белки.
Результаты научной работы
«Мы обнаружили, что в некоторых случаях ХЛЛ демонстрирует экспоненциальный рост, при котором он прогрессирует без какого-либо видимого ограничения, в то время как в других случаях наблюдается «логистический» рост, при котором ХЛЛ находится на довольно стабильном уровне», – объясняет Кэтрин Ву.
Случаи, которые не соответствуют ни одной из категорий, были классифицированы как неопределенные. Ученые обнаружили, что экспоненциально растущий ХЛЛ обычно несет большое количество мутаций-драйверов – мутаций, которые дают конкурентное преимущество в прогрессировании и быстро достигают стадии, на которой требовалось лечение. В отличие от этого, логистически растущий ХЛЛ имел меньше генетических изменений, и относительно медленно прогрессировал до уровня, который требует лечения. 75% пациентам с экспоненциальным ростом в конечном итоге требуются лечение.
Анализируя серийные образцы крови пациентов, собранные в течение определенного периода времени, исследователи обнаружили, что экспоненциально растущий ХЛЛ прогрессирует быстрее, вызывая появление новых подтипов раковых клеток, каждый из которых имеет определенный набор генетических аномалий. Секвенирование всего экзома показало, что экспоненциальный ХЛЛ отмечен большим разнообразием типов и подтипов опухолевых клеток, в то время как логистический ХЛЛ отмечен относительно менее разнообразной коллекцией опухолевых клеток.
Информация, полученная в результате секвенирования целого экзома, позволила исследователям обнаружить темпы роста тех пациентов с лейкемией, которых можно идентифицировать на основе подмножества мутаций, некоторые из которых являются так называемыми драйверами. Эти измерения ясно показали, что многие из мутаций, которые, как подозревают ученые, являются центрально вовлеченными в рост ХЛЛ, на самом деле обеспечивали субпопуляции, содержащие эти мутации, с преимущественным ускорением роста по сравнению с популяциями, не имеющими этих предполагаемых факторов. Эти исследования также показывают, что возможное течение прогрессирования ХЛЛ находится в гены опухолевых клеток в начале развития заболевания.
«Открытие того факта, что рост ХЛЛ ускоряется в присутствии большого количества мутаций-драйверов, является убедительным доказательством того, что эти мутации действительно дают преимущество роста клеткам – они действительно управляют болезнью», – объясняет Кэтрин Ву.
Выводы
«Объединяя клинические данные с вычислительным и математическим моделированием, мы обнаружили, что рост многих ХЛЛ следует за конкретными математическими уравнениями – экспоненциальными и логистическими – каждый из которых связан с различными базовыми генетическими и клиническими результатами. Интеграция данных об опухолевой нагрузке и последовательности всего экзома позволила нам количественно определить темпы роста различных опухолевых субпопуляций в отдельных ХЛЛ», – резюмировал Кэтрин Ву.
Авторы другого исследования утверждают, что низкие дозы радиации увеличивают риск смерти от лейкемии.
