Раковые клетки умеют выживать после лечения, повреждающего их дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). Один из способов такой защиты — восстановление ДНК с помощью сложных ремонтных систем. Новое исследование показывает, что эту защиту можно ослабить не через мутации, а через разрушение самих белков, которые помогают опухоли чинить повреждения.
Работа исследователей из Института фундаментальных наук (Institute for Basic Science, IBS) опубликована в журнале Nature Communications. Команду возглавил Кёнчжэ Мён (Kyungjae Myung), директор Центра геномной целостности. В исследовании также участвовала группа Джу Ён Ли (Joo-Yong Lee) из Университета Чуннам.
Почему опухоли становятся устойчивыми к лечению
Многие противоопухолевые препараты работают за счёт повреждения ДНК. Если повреждений слишком много, раковая клетка не может продолжать делиться и погибает.
Но опухоли часто используют механизмы репарации ДНК — восстановления повреждённого генетического материала. Один из самых точных таких механизмов называется гомологичной рекомбинацией. Он помогает клетке исправлять серьёзные разрывы ДНК с участием белков RAD51 и CHK1.
Ингибиторы PARP — это препараты, которые блокируют ферменты поли(аденозиндифосфат-рибоза)-полимеразы (PARP), участвующие в ремонте ДНК. Такие лекарства особенно полезны при некоторых опухолях с нарушенными генами BRCA1 или BRCA2, потому что у этих раковых клеток уже ослаблена одна из систем восстановления ДНК.
Проблема в том, что часть опухолей со временем приспосабливается. Они восстанавливают способность чинить ДНК и становятся устойчивыми к ингибиторам PARP.
Что делает молекула UNI418
Исследователи нашли небольшую молекулу UNI418. В клеточных экспериментах она снижала уровни ключевых белков восстановления ДНК, включая RAD51 и CHK1.
Это важно: вместо того чтобы пытаться искать новую мутацию в опухоли, учёные предложили другой путь — сделать ремонтную систему нестабильной. Если у раковой клетки не хватает белков для гомологичной рекомбинации, она хуже переносит повреждения ДНК и снова становится уязвимой для терапии.
По словам Джу Ён Ли (Joo-Yong Lee), исследование показало механизм, при котором важные белки репарации ДНК активно разрушаются внутри клетки. Это даёт новый способ регулировать гомологичную рекомбинацию помимо генетических изменений.
Как запускается разрушение ремонтных белков
Авторы выяснили, что UNI418 вмешивается в сигнальный путь, связанный с обменом инозитолфосфатов. Одной из ключевых молекул здесь является IP6 — инозитолгексакисфосфат.
В норме IP6 помогает сдерживать активность белкового комплекса Cul4A. Этот комплекс относится к убиквитинлигазам — системам, которые «помечают» ненужные или повреждённые белки для уничтожения в клетке.
Когда под действием UNI418 уровень IP6 снижался, контроль над Cul4A ослабевал. Активированный комплекс Cul4A вместе с адаптерным белком WDR5 начинал направлять белки репарации ДНК, включая RAD51, на разрушение.
В результате гомологичная рекомбинация фактически выключалась. Даже клетки, которые раньше восстановили способность чинить ДНК и стали устойчивыми к лечению, снова оказывались в состоянии, похожем на дефицит репарации.
Возвращение чувствительности к олапарибу
Исследователи проверили, усиливает ли UNI418 действие уже существующих препаратов. В клеточных экспериментах молекула заметно повышала чувствительность раковых клеток к ингибиторам PARP.
Особенно важным оказался эффект в клетках, уже устойчивых к таким препаратам. UNI418 возвращала им чувствительность к лечению.
Затем подход проверили на животных моделях с опухолевыми ксенографтами. Ксенографт — это модель, при которой опухолевые клетки пересаживают животному, чтобы изучать рост опухоли и ответ на лечение. UNI418 замедляла рост опухолей, особенно в сочетании с олапарибом — одним из известных ингибиторов PARP. Эффект наблюдали и в моделях, имитирующих лекарственную устойчивость.
Кёнчжэ Мён (Kyungjae Myung) отметил, что ослабление системы восстановления ДНК может заново сделать опухоли чувствительными к терапии, к которой они уже приспособились.
Почему это важно для онкологии
Устойчивость к лечению — одна из главных причин, по которым рак возвращается или продолжает прогрессировать. Даже если препарат хорошо работает вначале, опухоль может найти обходной путь: включить другой механизм выживания, восстановить ремонт ДНК или изменить метаболизм.
Новая работа показывает, что раковые клетки остаются зависимыми от систем восстановления ДНК даже после развития устойчивости. Это значит, что такие системы можно атаковать не только напрямую, но и через контроль стабильности белков.
Кроме того, исследование выявило связь между обменом веществ и геномной стабильностью. Геномная стабильность — это способность клетки сохранять ДНК без опасного накопления повреждений. Оказалось, что сигнальный путь IP6 может влиять на то, насколько эффективно клетка удерживает белки ремонта ДНК.
Почему это пока не лечение для пациентов
UNI418 пока требует дальнейшей разработки и проверки. Данные получены в клеточных системах и на животных моделях, а не в клинических испытаниях у пациентов.
Перед применением у людей нужно понять, насколько безопасно такое вмешательство. Белки RAD51, CHK1, Cul4A и другие участники репарации ДНК нужны не только опухолевым, но и нормальным клеткам. Поэтому будущая терапия должна быть достаточно точной, чтобы усиливать повреждение опухоли и не наносить чрезмерный вред здоровым тканям.
Также предстоит определить, при каких типах рака подход может быть наиболее полезен, с какими ингибиторами PARP его лучше сочетать и можно ли заранее выделить пациентов, у которых опухоль зависит именно от этого механизма устойчивости.
Что может измениться в будущем
Если механизм подтвердится в дальнейших исследованиях, он может стать основой для комбинированной терапии: ингибитор PARP будет повреждать систему ремонта ДНК, а молекула вроде UNI418 — мешать опухоли восстановить защиту.
Такой подход особенно важен для опухолей, которые сначала отвечают на лечение, но затем становятся устойчивыми. Вместо того чтобы полностью менять терапевтическую стратегию, врачи в будущем могут получить способ снова сделать опухоль уязвимой к уже известному классу препаратов.
Исследования устойчивости к ингибиторам PARP развиваются быстро: ранее МКБ-11 писал о том, что мутация белка хантингтина нарушает восстановление ДНК и может быть связана с работой PARP-зависимых путей.
Литература
Lee S.-g., Seo Y., Jeong S., Chung Y., Kong S., Kim M., Rhlee J. H., Um S., Mathew B. P., Maiti S., Kuram M. R., Abozeid M. A., Park A., Yoo J.-N., Khim K. W., Son K., Amarsanaa E., Kim K., Hong S., Choi J., Park I. B., Lee E. A., Jeon J. H., Park J. H., Han J. S., Park C. Y., Kim S., Choi J. H., Hong S. Y., Seo M.-D., Lee H., Lee J.-Y., Myung K. Targeting IP6 signaling to destabilize homologous recombination proteins to overcome PARP inhibitor resistance // Nature Communications. 2026. Vol. 17, № 1. DOI: 10.1038/s41467-026-71421-z.