Меланома — один из наиболее агрессивных видов рака кожи. Она развивается из меланоцитов — клеток, которые вырабатывают пигмент меланин и помогают защищать кожу от ультрафиолетового излучения. Новое исследование помогает понять, как такие опухолевые клетки избегают естественной клеточной «старости» и продолжают делиться.
Учёные из Питтсбургского университета (University of Pittsburgh) описали сочетание генетических изменений, которое позволяет клеткам меланомы резко продлевать срок своей жизни и поддерживать быстрый рост опухоли. Работа опубликована в журнале Science.
Главный автор исследования Джонатан Олдер (Jonathan Alder) отметил, что команда фактически соединила давно известные данные фундаментальной биологии с тем, что реально происходит у пациентов.
Теломеры: защитные «колпачки» на концах хромосом
В центре исследования оказались теломеры. Это защитные участки на концах хромосом — структур, в которых упакована дезоксирибонуклеиновая кислота, то есть ДНК. Если представить хромосому как шнурок, теломеры похожи на пластиковые наконечники, которые не дают ему распушиться.
Каждый раз, когда здоровая клетка делится, её теломеры становятся немного короче. Когда они укорачиваются слишком сильно, клетка перестаёт делиться или погибает. Это один из естественных механизмов защиты организма от бесконтрольного роста клеток.
Баланс здесь особенно важен. Слишком короткие теломеры связаны с некоторыми заболеваниями преждевременного старения и ранней гибелью клеток. А слишком длинные теломеры часто помогают опухолевым клеткам жить дольше, чем должны.
Учёные давно знали, что при меланоме теломеры нередко бывают необычно длинными по сравнению со многими другими опухолями. Но оставался вопрос: что именно позволяет клеткам меланомы так эффективно поддерживать их длину?
Почему одной мутации было недостаточно
В большинстве здоровых клеток фермент теломераза почти неактивен. Теломераза — это фермент, который способен достраивать теломеры и тем самым продлевать способность клетки к делению.
Многие виды рака включают этот механизм заново. Один из главных способов — мутации в гене TERT. Ген TERT несёт информацию для одного из ключевых компонентов теломеразы. При меланоме такие мутации встречаются примерно в 75% опухолей и усиливают выработку теломеразы.
Но у этой картины долго не хватало важной детали. Когда исследователи вводили мутации TERT в меланоциты, им всё равно не удавалось получить такие длинные теломеры, какие наблюдаются в настоящих опухолях меланомы. Это означало, что рядом должен быть ещё один участник процесса.
Этим недостающим звеном занялась Паттра Чун-он (Pattra Chun-on), врач и аспирантка, работавшая в лаборатории Джонатана Олдера (Jonathan Alder). Её интерес к биологии рака и теломерам помог пересмотреть уже имеющиеся данные о мутациях в опухолях.
Белок TPP1 оказался ключом к разгадке
Ранее лаборатория Джонатана Олдера (Jonathan Alder) обнаружила частые мутации в области, связанной с белком TPP1. Этот белок связывается с теломерами и участвует в их обслуживании.
Паттра Чун-он (Pattra Chun-on) показала, что мутации TPP1 похожи по смыслу на мутации TERT: они возникают в недавно описанной промоторной области TPP1. Промотор — это участок ДНК, который работает как регулятор включения гена. Если он изменён, клетка может начать производить больше соответствующего белка.
Это сразу привлекло внимание исследователей, потому что ещё более десяти лет назад биохимики показали: TPP1 усиливает активность теломеразы в лабораторных условиях. Теперь стало понятно, что похожий механизм может работать и в опухолях пациентов.
Когда команда ввела в клетки изменённые варианты TERT и TPP1 одновременно, результат оказался тем самым недостающим эффектом: теломеры стали необычно длинными, как при меланоме. Иными словами, TERT запускал теломеразу, а TPP1 помогал ей работать достаточно мощно, чтобы опухолевая клетка получила почти «бессрочный пропуск» к дальнейшим делениям.
Что это может значить для лечения
Новые данные объясняют, почему меланоме удаётся обходить один из естественных барьеров против рака — ограничение числа делений клетки. Для превращения меланоцита в опухолевую клетку важно не только начать бесконтрольно расти, но и «обессмертить» себя, то есть избежать остановки деления из-за укорочения теломер.
Для пациентов это пока не означает появления готового нового лекарства. Исследование в первую очередь раскрывает механизм. Но такие механизмы часто становятся основой для разработки будущих методов лечения.
Особенно важно, что система TERT–TPP1 выглядит как опухолеспецифический путь поддержания теломер. Если учёным удастся безопасно воздействовать на него, можно будет попытаться лишить клетки меланомы одного из способов выживания, не повреждая при этом большинство нормальных клеток.
При этом меланома остаётся заболеванием, в котором биология опухоли тесно связана с возрастом, иммунной системой и особенностями микроокружения. Ранее сообщалось, что меланома может вести себя по-разному на разных этапах старения, что подчёркивает необходимость учитывать не только мутации опухоли, но и состояние организма в целом.
Литература
Chun-on P., Hinchie A.M., Beale H.C., Gil Silva A.A., Rush E., Sander C., Connelly C.J., Seynnaeve B.K.N., Kirkwood J.M., Vaske O.M., Greider C.W., Alder J.K. TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma // Science. 2022. Vol. 378, No. 6620. P. 664. DOI: 10.1126/science.abq0607.