Более четверти людей с сахарным диабетом 2-го типа сегодня применяют препараты из группы агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Глюкагоноподобный пептид-1 — это кишечный гормон, который помогает регулировать уровень глюкозы, то есть сахара, в крови, влияет на насыщение и замедляет опорожнение желудка. К этой группе относятся, в частности, семаглутид, известный по торговым названиям Оземпик и Вегови. Новое исследование показывает: у части пациентов такие препараты могут работать слабее из-за особенностей генов.
Работа опубликована в журнале Genome Medicine. Исследователи сосредоточились прежде всего на контроле сахара крови, а не на снижении массы тела. Поэтому пока нельзя уверенно сказать, влияют ли те же генетические варианты на результат лечения ожирения.
Что такое «устойчивость к ГПП-1»
Учёные описали явление, которое называют устойчивостью к ГПП-1. Проще говоря, организм вырабатывает больше этого гормона, но ответ тканей на него оказывается слабее, чем ожидалось.
По данным исследования, около 10% людей несут генетические варианты, связанные с такой устойчивостью. У них уровень ГПП-1 в крови может быть выше, но биологический эффект гормона — например снижение глюкозы после еды — выражен не так сильно.
Старший автор исследования Анна Глойн (Anna Gloyn) отметила, что в некоторых клинических испытаниях носители таких вариантов хуже снижали уровень глюкозы крови через шесть месяцев лечения. В реальной практике это как раз тот срок, когда врач часто оценивает, стоит ли менять схему терапии.
В центре внимания оказался фермент PAM
Команда изучала два варианта гена, которые снижают активность фермента пептидил-глицин альфа-амидирующей монооксигеназы (PAM). Фермент — это белок, который ускоряет химические реакции в организме. PAM участвует в «доработке» ряда гормонов, чтобы они стали активнее или дольше сохраняли действие.
Ранее уже было известно, что варианты PAM чаще встречаются у людей с диабетом и могут ухудшать способность поджелудочной железы выделять инсулин. Инсулин — гормон, который помогает глюкозе переходить из крови в клетки.
Теперь исследователи проверили, связан ли этот же механизм с ГПП-1 — гормоном, который выделяется в кишечнике после еды и помогает организму контролировать сахар.
Результат оказался неожиданным
Сначала учёные предполагали, что у носителей варианта PAM уровень ГПП-1 будет ниже: если фермент работает хуже, гормон мог бы становиться менее стабильным. Но произошло обратное.
У участников с вариантом p.S539W уровень ГПП-1 оказался выше. При этом сахар в крови не снижался быстрее. Иными словами, гормона было больше, но эффекта от него не прибавлялось. Это и стало одним из признаков устойчивости к ГПП-1.
Эти данные проверяли не только у людей. В опытах на мышах без гена PAM также обнаружили повышенный уровень ГПП-1 и более слабый ответ на него. У таких животных быстрее опорожнялся желудок, а препарат из группы агонистов рецепторов ГПП-1 не смог заметно замедлить этот процесс.
Как это отразилось на лечении диабета
Затем исследователи проанализировали данные трёх клинических испытаний с участием 1119 человек с сахарным диабетом. У носителей вариантов PAM ответ на препараты ГПП-1 в среднем был слабее.
Главным показателем стал гликированный гемоглобин (HbA1c). Это анализ крови, который показывает средний уровень глюкозы примерно за последние два-три месяца.
Через шесть месяцев лечения целевых значений гликированного гемоглобина достигли около 25% участников без этих вариантов. Среди носителей варианта p.S539W таких было 11,5%, среди носителей p.D563G — 18,5%.
Важно, что эти генетические особенности не влияли на ответ на несколько других распространённых лекарств от диабета, включая метформин, производные сульфонилмочевины и препараты, действующие через фермент дипептидилпептидазу-4. Это указывает, что эффект может быть связан именно с лекарствами, работающими через путь ГПП-1.
Почему выводы пока нельзя переносить на снижение веса
Оземпик обычно применяют при сахарном диабете 2-го типа, а Вегови — при ожирении, причём дозы для снижения массы тела обычно выше. В этом исследовании основное внимание было уделено сахару крови.
Только в двух клинических испытаниях были данные о снижении веса. В них различий между носителями и не носителями вариантов PAM не обнаружили, но данных было слишком мало, чтобы делать твёрдый вывод.
Поэтому пациентам не стоит считать, что генетический вариант автоматически означает «Оземпик не подействует» или «Вегови не поможет похудеть». Исследование говорит о вероятном влиянии на контроль глюкозы, а вопрос снижения массы тела требует отдельной проверки.
Что это значит для пациентов
Главный практический вывод пока не в том, что всем нужно срочно делать генетический анализ. Исследование скорее показывает направление для будущей персонализированной медицины — подхода, при котором лечение подбирают с учётом особенностей конкретного человека.
В будущем такие данные могут помочь заранее понять, кому препараты ГПП-1 подойдут лучше, а кому стоит быстрее рассмотреть другую схему лечения. Это особенно важно при диабете: чем дольше сахар остаётся плохо контролируемым, тем выше риск осложнений со стороны сосудов, почек, нервов, глаз и сердца.
Один из ведущих авторов, Махеш Умапатисивам (Mahesh Umapathysivam), подчеркнул, что в клинике ответ на препараты ГПП-1 сильно различается, а предсказать его заранее трудно. Генетические данные могут стать первым шагом к более точному выбору терапии.
Учёные пока не знают, где именно ломается сигнал
Исследователи проверили несколько возможных объяснений, но точный механизм устойчивости к ГПП-1 пока не установлен. Дефекты PAM, по-видимому, не мешают самому ГПП-1 связываться с рецептором — клеточной «приёмной антенной» для гормона. Значит, проблема может возникать дальше по цепочке внутриклеточных сигналов.
Анна Глойн (Anna Gloyn) сравнивает эту ситуацию с инсулинорезистентностью — состоянием, при котором клетки хуже реагируют на инсулин. Его изучают десятилетиями, но механизм остаётся сложным и многофакторным.
Другой старший автор исследования — Маркус Стоффель (Markus Stoffel). Среди ведущих авторов также указана Элиза Аральди (Elisa Araldi), научный сотрудник.
Пока работа не меняет стандарт лечения сама по себе. Но она объясняет, почему у некоторых пациентов препараты одной и той же группы могут давать разный результат, и поднимает важный вопрос: можно ли в будущем создавать лекарства, которые преодолевают устойчивость к ГПП-1, или заранее выбирать более подходящую форму терапии.
Ранее МКБ-11 писал, что препараты ГПП-1 изучают не только при диабете и ожирении, но и в связи с риском зависимости и передозировок. Новый генетический анализ добавляет к этой теме ещё один уровень: важно не только какое лекарство назначено, но и как организм конкретного пациента способен ответить на его сигнал.
Литература
Umapathysivam M. M., Araldi E., Hastoy B., et al. Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists // Genome Medicine. — 2026. — Vol. 18, № 1. — DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0.