Определённые метаболиты в крови оказались связаны с более ранней или более поздней смертью у домашних собак примерно так же, как в исследованиях людей. Анализ данных 937 животных из проекта Dog Aging Project показал значительное сходство метаболических «подписей» смертности у двух видов. Результаты опубликованы в журнале The Journals of Gerontology, Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. При этом обнаруженные вещества являются биомаркерами и не обязательно сами определяют продолжительность жизни.
Почему учёные изучают метаболиты
Метаболиты — небольшие молекулы, возникающие или расходуемые в ходе обмена веществ. К ним относятся аминокислоты, производные нуклеотидов, органические кислоты и множество других соединений.
Совокупность таких молекул называют метаболомом. Его состав может отражать работу почек, печени, энергетический обмен, воспаление и другие физиологические процессы.
В крупных исследованиях людей уже обнаруживали связь концентрации некоторых метаболитов в плазме с последующим риском смерти.
Однако исследовать такие закономерности трудно: необходимо наблюдать тысячи людей на протяжении многих лет или десятилетий.
Бенджамин Харрисон (Benjamin R. Harrison), Джошуа Эйки (Joshua M. Akey), Ноа Снайдер-Маклер (Noah Snyder-Mackler), Дэниел Рафтери (Daniel Raftery), Кейт Криви (Kate E. Creevy), Дэниел Промислоу (Daniel E. L. Promislow) и их коллеги решили проверить, могут ли домашние собаки служить более быстро стареющей моделью для подобных исследований.
В анализ вошли 937 домашних собак
Исследователи использовали данные Dog Aging Project — долгосрочной программы, изучающей старение домашних собак в США.
Для новой работы была выбрана так называемая Precision Cohort — группа из 937 животных, для которых доступны подробные клинические и биологические данные.
Собаки существенно различались по породе, размеру, полу, месту проживания и другим характеристикам. Более половины животных имели смешанное породное происхождение.
Исследователи проанализировали образцы плазмы крови и определили содержание 133 метаболитов с помощью жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией.
Затем концентрации этих веществ сопоставили с последующей смертностью животных.
За время наблюдения умерли 104 собаки
Средняя продолжительность наблюдения составляла около 2,6 года, максимальная — 3,9 года.
За этот период умерли 104 из 937 собак.
Исследователи использовали модели выживаемости и учитывали возраст, пол, массу тела и генетическое родство между животными.
По оценке авторов, примерно 17% изученных метаболитов были связаны со смертностью, а для 23 соединений ассоциации оставались статистически значимыми после поправки на множественные сравнения.
Однако главной задачей было не просто найти такие вещества у собак, а проверить, совпадает ли направление их связи со смертностью с результатами исследований людей.
Метаболические «подписи» у собак и людей оказались похожими
Авторы сопоставили данные собак с пятью ранее опубликованными крупными исследованиями человеческой смертности и метаболома крови.
В зависимости от конкретной человеческой выборки одновременно измеренными у обоих видов оказались от 37 до 64 метаболитов.
В 64% таких сравнений направление связи совпадало.
Иными словами, если более высокая концентрация определённого вещества у людей была связана с повышенным риском смерти, то у собак часто наблюдалась аналогичная закономерность. То же относилось и к метаболитам, ассоциированным с меньшим риском.
Статистически вероятность получить такое совпадение случайно была низкой.
Когда исследователи ограничивали анализ метаболитами с наиболее убедительной связью со смертностью, согласованность между видами становилась ещё более выраженной.
Общая корреляция также была значительной
Авторы сравнивали не только направление связи, но и величину относительного риска, ассоциированного с каждым метаболитом.
В пяти отдельных исследованиях людей корреляция с результатами у собак составляла примерно от r=0,46 до r=0,74.
Когда результаты нескольких человеческих исследований объединили, корреляция между средней связью метаболита со смертностью у людей и соответствующей связью у собак составила r=0,52.
Для биологических данных это указывает на заметное сходство общей метаболической картины смертности между двумя видами.
Однако корреляция далека от идеальной: биология старения собак и людей имеет не только общие, но и специфические черты.
Несколько метаболитов особенно выделялись
С более высоким риском смерти как у собак, так и у людей были связаны повышенные концентрации, в частности, псевдоуридина, N2,N2-диметилгуанозина и гомоцитруллина.
С меньшим риском смерти у обоих видов были связаны более высокие концентрации деоксикарнитина и гомоаргинина.
Авторы обращают внимание, что несколько подобных соединений у людей тесно связаны с функцией почек.
Почки фильтруют кровь и участвуют в выведении многочисленных метаболитов. По мере ухудшения фильтрационной функции концентрации некоторых веществ в крови могут постепенно увеличиваться.
Поэтому сходный профиль у собак и людей может частично отражать общий для млекопитающих возрастной процесс снижения функции почек.
Исследователи учитывали концентрацию креатинина у собак, однако полностью отделить влияние почек от других процессов старения с помощью одного исследования невозможно.
Биомаркер не обязательно является причиной старения
Обнаруженные метаболиты нельзя считать веществами, которые непосредственно ускоряют или замедляют старение.
Биомаркер — это измеримый показатель, статистически связанный с определённым состоянием или исходом.
Например, концентрация вещества может увеличиваться из-за ухудшения работы почек. В таком случае оно будет предсказывать повышенный риск смерти, но само повышение концентрации может быть следствием заболевания, а не его причиной.
Возможны и более сложные варианты: метаболит может участвовать в патологическом процессе, отражать активность другого механизма или одновременно зависеть от возраста, питания, лекарств и хронических заболеваний.
Поэтому следующий этап исследований должен выяснить биологические причины обнаруженных ассоциаций.
Почему собаки удобны для изучения человеческого старения
Лабораторные мыши остаются одним из основных инструментов геронтологии, но домашние собаки обладают несколькими необычными преимуществами.
Они генетически разнообразны,