В период с 1999 по 2017 год в Соединенных Штатах число людей, умерших от передозировки валиумом и другими бензодиазепинами, увеличилось в 10 раз. В течение многих лет ученые думали, что эти сильные успокоительные средства, которые используются для лечения тревоги, мышечных спазмов и нарушений сна, работали в одиночку. В новом исследовании, опубликованном в научном журнале Science, ученые из Национального института здоровья (National Institutes of Health) показывают, что, представление о бензодиазепинах и нервных цепях, на которые они воздействуют, может измениться. В исследовании на моделях мышей ученые обнаружили, что успокоительные средства нуждаются в помощи «липкого» гена, названного в честь мифологического существа под названием Shisa7.
Актуальность проблемы
В 2004 году японские исследователи впервые обнаружили, что ген Shisa играет роль в формировании головы лягушки и назвали этот ген в честь мифологического существа с большой головой, изображенной на статуях по всей южной Японии.
Как и многие ученые, доктор Лу считал, что Shisa7 играет роль в управлении совершенно другим типом синапса.
Материалы и методы обследования
Лаборатория Лу изучает гены и молекулы, используемые для контроля синапсов – триллионов точек связи между нейронами всей нервной системы. В этом исследовании ученые изучили синапсы, основанные на гамма-передаче нейротрансмиттера – аминомасляной кислоты (ГАМК). Связь в этих синапсах происходит, когда один нейрон вырабатывает молекулы ГАМК, которые затем быстро обнаруживаются белками, называемыми рецепторами ГАМК типа А (GABAA), на соседних нейронах. До этого исследования считалось, что бензодиазепины действуют в одиночку, чтобы усилить седативные эффекты ГАМК-рецепторов. Исследователи использовали передовые микроскопические методы, чтобы обнаружить Shisa7, тесно сгруппированный с рецепторами GABAA в синапсах.
Результаты научной работы
«Мы обнаружили, что Shisa7 играет критическую роль в регуляции ингибирования нервных цепей и седативных эффектов, которые оказывают бензодиазепины», – объясняет автор исследования Вей Лу (Wei Lu), научный сотрудник в Национальном институте неврологических расстройств и инсульта (NINDS). «Мы надеемся, что результаты помогут исследователям разработать более эффективные методы лечения различных неврологических и психоневрологических расстройств на основе нашего исследования».
Ученые обнаружили, что седативные эффекты бензодиазепинов зависят от белка, кодирующего ген Shisa7. Недавние исследования показали, что Shisa7 наряду с другими генами Shisa кодирует белки, которые прилипают к глутаматным рецепторам. После присоединения эти «вспомогательные» белки могут контролировать реакцию рецептора на глутамат или его присутствие в синапсах. Ученые обнаружили, что Shisa7 играет уникальную и критическую роль в синапсах ГАМК. Генетическое удаление Shisa7 из нейронов уменьшило количество рецепторов GABAA и уменьшило силу электрических токов, генерируемых реакциями синаптических рецепторов GABAA. Дальнейшие эксперименты показали, что белки Shisa7 прикреплены непосредственно к рецепторам ГАМК. Результаты исследования свидетельствуют о том, что Shisa7 напрямую формирует ингибирующие синаптические реакции при различных условиях, включая присутствие бензодиазепинов. Наконец, эксперименты на мышах подтвердили идею, что Shisa7 также играет роль в успокаивающем эффекте бензодиазепинов. Лекарственный препарат диазепам не оказывал влияния на мышей, у которых не было гена Shisa7. В других экспериментах исследователи обнаружили, что Shisa7 также влияет на сонливость и снотворное действие бензодиазепинов. Мыши, у которых не было Shisa7, гораздо реже, чем мыши дикого типа, засыпали от высоких уровней диазепама.
Выводы
«Наши результаты проливают свет на потенциальную клиническую важность вспомогательных белков, таких как Shisa7. Многие из неврологических препаратов, которые мы используем сегодня, предназначены для контроля активности синаптических рецепторов. Впервые мы показываем, что исследователи могут также рассмотреть вспомогательные белки, такие как Shisa7, в разработке новых методов лечения, направленных на ГАМК-рецепторы», – резюмирует Лу.
Авторы другого исследования утверждают, что ученые выяснили генетические факторы риска подагры.
