В новом исследовании ученые из Гарвардской школы инженерных и прикладных наук им. Джона А. Полсона (Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences) разработали модель, позволяющую лучше понять, как лекарственные препараты подавляют рост белковых фибрилл, и предложили руководство по разработке более эффективных стратегий борьбы с заболеваниями, связанными с агрегацией белков. Исследователи обнаружили, что различные препараты нацелены на разные стадии агрегации белка, и время их введения играет решающую роль в подавлении роста фибрилл. Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Введение
«Наше исследование подчеркивает важность понимания взаимосвязи между химической кинетикой аномального сворачивания белка, механизмами, с помощью которых лекарственные средства ингибируют агрегацию белка, и сроками их введения», — сообщает автор исследования Л. Махадеван (L Mahadevan). «Полученные результаты могут иметь важные последствия при предотвращении патологической агрегации белка».
Актуальность проблемы
Белковая агрегация, при которой неправильно свернутые белки сливаются, образуя крупные фибриллы, наблюдаются при многих заболеваниях, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона и диабет II типа. Хотя точная роль, которую эти фибриллы играют в заболеваниях, до конца не раскрыта, многие из современных методов лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, нацелены на процесс агрегации белков.
Агрегация белка включает ряд этапов, начиная с так называемой первичной нуклеации (неправильно свернутые белки соединяются вместе, образуя фибриллу, которая затем удлиняется). Как только образуется критическое число фибрилл, агрегация ускоряется благодаря процессу, известному как вторичная нуклеация, что приводит к экспоненциальному росту.
Первый шаг, связанный с образованием фибрилл, очень медленный, обычно занимает несколько десятилетий, что может объяснить, почему болезнь Альцгеймера зачастую поражает людей в старости. Однако, как только эти первые фибриллы сформированы, болезнь может прогрессировать очень быстро.
Материалы и методы исследования
Используя математические методы, исследователи создали теоретические прогнозы о наиболее сензитивном периоде для начала лечения и о том, какая модель лечения будет наиболее эффективной.
В ходе исследования ученые изучили ранее опубликованные данные об эффективности лекарственных препаратов для лечения круглого червя C. elegans, где можно инициировать образование бета-амилоида (неправильно свернутого белка), связанного с болезнью Альцгеймера. Его лечение проводится с использованием двух соединений, которые ингибируют образование амилоида В: бексаротен и DesAb29-35.
Результаты научного исследования
Исследователи обнаружили, что эффективность препарата зависит от того, ингибирует ли соединение первичную нуклеацию или вторичную нуклеацию.
В отсутствие лечения агрегация амилоида-В вызывает паралич у червей. Когда бексаротин давали в начале заболевания, наблюдалось значительное восстановление подвижности червя. Данные также показали, что DesAb29-36 был более эффективным при введении на более позднем этапе развития болезни.
«Объединив хорошо известные концепции из двух разных областей — кинетики агрегации белков и теории оптимального управления, мы связали явления молекулярного масштаба с макромасштабными стратегиями, имеющими отношение к реальной, практической проблеме», — заключил Махадеван.
Авторы другого исследования обнаружили молекулу провоцирующую болезнь Альцгеймера.
