После длительного доступа к алкоголю и последующего 28-дневного принудительного воздержания часть мышей стала активнее употреблять алкоголь даже тогда, когда его делали неприятно горьким. Такое поведение сопровождалось характерными изменениями активности ядра ложа терминальной полоски — области мозга, участвующей в реакциях на стресс, тревогу и поиске алкоголя. Однако исследование проведено на животных и пока не позволяет использовать активность этой структуры для прогнозирования рецидива у людей.
Работу провели исследователи Вандербильтского университета (Vanderbilt University) и Медицинской школы Университета Массачусетса имени Чана (UMass Chan Medical School). Результаты опубликованы в журнале Molecular Psychiatry.
Мышей научили самостоятельно получать алкоголь
Исследователи использовали самцов и самок лабораторных мышей линии C57BL/6J. Животных обучили выполнять действие, после которого они получали доступ к 20-процентному раствору этанола.
После обучения мыши самостоятельно употребляли этанол во время ежедневных одночасовых сеансов в течение 14 дней. Затем наступал период принудительного воздержания продолжительностью 28 дней, когда алкоголь животным не давали.
На первый и 28-й день воздержания мышей снова помещали в прежнюю экспериментальную камеру. Поилка находилась на привычном месте, но вместо алкоголя в ней была обычная вода. Нажатия на рычаг и попытки пить из поилки исследователи использовали как показатели поиска алкоголя.
После завершения периода воздержания животных тестировали с помощью протокола Structured Tracking of Alcohol Reinforcement (STAR), предназначенного для выявления индивидуальных различий в употреблении алкоголя.
Алкоголь постепенно делали все более горьким
В первые три дня тестирования мыши снова получали 20-процентный раствор этанола. Затем ученые начали добавлять в него хинин — вещество с выраженным горьким вкусом.
Концентрацию хинина постепенно увеличивали от 0,25 до 1 миллимоля на литр.
Такой эксперимент используется как модель «устойчивого к отвращению» употребления алкоголя: животное продолжает пить этанол, несмотря на неприятный вкус, который в норме должен уменьшать потребление.
На основании поведения мышей разделили на три фенотипа: животных с высоким потреблением алкоголя, с низким потреблением и с устойчивым к неприятному вкусу потреблением.
В ключевой группе распределение оказалось практически равномерным: около 34,5% животных относились к группе высокого потребления, 31% — низкого и 34,5% — устойчивого к отвращению.
Само количество обычного алкоголя после воздержания не увеличилось
Этот результат особенно важен для правильной интерпретации исследования.
После периода воздержания мыши в целом не стали употреблять больше обычного этанола. Авторы не обнаружили значимого увеличения его потребления ни при сравнении показателей до и после воздержания, ни при сравнении с отдельной группой животных, которую тестировали без 28-дневного перерыва.
Различие появлялось именно тогда, когда этанол смешивали с хинином.
Животные, пережившие период принудительного воздержания, демонстрировали более выраженное устойчивое к отвращению употребление алкоголя. Особенно заметным этот эффект был у мышей, которые впоследствии были отнесены к соответствующему поведенческому фенотипу.
Таким образом, результаты не означают, что воздержание обязательно увеличивает количество выпитого. В этой экспериментальной модели оно было связано с повышенной готовностью продолжать употребление алкоголя несмотря на неприятное последствие.
Изменения поведения появлялись в течение 28 дней
Исследователей также интересовало, можно ли заранее определить животных, у которых впоследствии разовьется устойчивое к отвращению употребление.
На первый день воздержания количество нажатий на рычаг, связанный с получением алкоголя, не позволяло предсказать последующее потребление горького этанола.
На 28-й день картина изменилась. Более интенсивный поиск алкоголя статистически был связан с тем, насколько активно животные впоследствии употребляли этанол с хинином.
При этом связь была специфична именно для устойчивого к отвращению поведения: поиск алкоголя не предсказывал обычное количество выпитого этанола.
Авторы считают, что это указывает на постепенные изменения поведения во время продолжительного периода воздержания.
Особое внимание ученые уделили BNST
Исследователи одновременно регистрировали активность дорсальной части ядра ложа терминальной полоски (bed nucleus of the stria terminalis, BNST).
BNST — небольшая структура переднего мозга, относящаяся к так называемой расширенной миндалине. Она участвует в обработке продолжительной угрозы, стресса и тревоги и ранее уже связывалась с употреблением психоактивных веществ и поисковым поведением при зависимости.
Чтобы наблюдать работу нейронов у свободно двигающихся мышей, ученые использовали волоконную фотометрию. При этом в клетки вводят генетически кодируемый кальциевый индикатор, а через оптическое волокно регистрируют изменения флуоресценции. Колебания концентрации кальция служат косвенным показателем активности нейронной популяции.
Поэтому полученные сигналы нельзя интерпретировать как регистрацию электрической активности отдельных клеток: метод показывает совокупную динамику активности группы нейронов.
Еще до воздержания некоторые животные отличались активностью BNST
Во время первоначальных 14 дней употребления алкоголя активность дорсальной части BNST увеличивалась в начале эпизода питья у всех трех поведенческих групп.
Однако у животных, которые позднее оказались устойчивыми к неприятному вкусу алкоголя, кальциевые сигналы были выражены сильнее.
В первый день употребления этанола у таких мышей площадь под кривой кальциевого сигнала была выше, чем у животных с высоким, но не устойчивым к отвращению потреблением.
К 14-му дню различия сохранялись: у будущих устойчивых к отвращению животных наблюдались более высокие пиковые кальциевые сигналы.
При этом среднее количество этанола, которое три будущие группы употребляли в течение этого периода, статистически значимо не различалось.
Это позволяет предположить, что особенности активности BNST могли появляться раньше, чем наиболее заметные различия в поведении.
После 28 дней воздержания различия стали выраженнее
На первом дне воздержания активность дорсальной BNST во время попыток пить из поилки повышалась у нескольких групп животных, а существенных различий между поведенческими фенотипами еще не наблюдалось.
К 28-му дню ситуация изменилась.
У животных с высоким и низким потреблением число попыток пить из поилки уменьшалось. У мышей с устойчивым к отвращению употреблением такого снижения не произошло: они продолжали искать жидкость в месте, где раньше находился алкоголь.
Именно у этой группы во время такого поискового поведения значительно повышалась активность дорсальной части BNST. И площадь кальциевого сигнала, и его пиковая величина были выше, чем у двух других групп.
Таким образом, продолжительное воздержание сопровождалось не одинаковыми изменениями у всех животных, а формированием специфического сочетания поведения и активности BNST у части мышей.
BNST пока нельзя считать предиктором рецидива у человека
Авторы предполагают, что подобные нейронные различия в будущем могут помочь понять, почему после прекращения употребления алкоголя одни люди имеют более высокий риск рецидива, чем другие.
Но между таким предположением и клиническим тестом существует большой разрыв.
Во-первых, эксперимент проводился на мышах. Поведение животного, продолжающего употреблять подслащенный или горький раствор этанола, является моделью отдельных аспектов компульсивного употребления, но не воспроизводит полностью расстройство употребления алкоголя у человека.
Во-вторых, исследование показало связь между активностью BNST и поведением, но не причинность. Ученые не подавляли и не усиливали активность этих нейронов, чтобы проверить, исчезнет ли или усилится устойчивое к отвращению употребление.
Сами авторы прямо указывают, что причинный вклад BNST еще предстоит установить.
В-третьих, регистрация активности этой небольшой глубокой структуры мозга у человека значительно сложнее, чем волоконная фотометрия у лабораторных животных. Поэтому говорить о готовом способе «просканировать BNST и предсказать рецидив» пока преждевременно.
Результаты не означают, что людям с зависимостью опасно прекращать пить
Название и результаты исследования могут создать впечатление, что само воздержание вредно и провоцирует компульсивное употребление алкоголя. Такой вывод из эксперимента сделать нельзя.
Работа изучала нейробиологические изменения после заранее заданного периода принудительного воздержания у мышей с длительным доступом к этанолу. Она не сравнивала клинические стратегии лечения людей и не оценивала пользу или вред отказа от алкоголя.
У людей с расстройством употребления алкоголя период после прекращения употребления действительно может сопровождаться тягой и высоким риском рецидива, что является одной из причин необходимости длительной медицинской и психологической поддержки.
Отдельный вопрос — острый синдром отмены алкоголя. При тяжелой зависимости резкое прекращение употребления может вызвать опасные осложнения, поэтому некоторым пациентам требуется медицинское наблюдение и медикаментозное лечение. Это клиническое явление не следует смешивать с описанным в новой работе экспериментальным механизмом.
Следующий шаг — выяснить, какие именно клетки отвечают за эффект
BNST состоит из множества типов нейронов с различными функциями. Волоконная фотометрия в этом исследовании регистрировала совокупный сигнал, поэтому пока неизвестно, какие конкретно клетки ответственны за различия между животными.
Исследователи планируют выборочно изменять активность отдельных нейронных популяций, чтобы установить, действительно ли они управляют поиском алкоголя и устойчивым к неприятным последствиям употреблением.
Если аналогичная связь между активностью BNST и риском рецидива будет независимо подтверждена у людей, эта структура может стать интересной мишенью для дальнейших исследований. Пока же работа прежде всего показывает, что уязвимость к компульсивному употреблению после периода воздержания может сопровождаться измеримыми изменениями определенной нейронной сети еще до того, как поведенческие различия становятся очевидными.
Поиск нейробиологических механизмов алкогольной зависимости ведется и в других направлениях: ранее МКБ-11 рассказывал об исследовании, в котором ученые проверяли, можно ли воздействовать на мозговые механизмы самоконтроля у людей с расстройством употребления алкоголя.
Литература
Doyle M. A., Yoon H. J., Altemus M. E., Park A. S., Troutman M. E., Grunenkovaite L., Adank D. N., Edwards C. M., Chetkovich N. A., Hallal S. D., Lantier L., Siciliano C. A., Calipari E. S., Winder D. G. Alcohol abstinence precipitates alcohol seeking and aversion-resistant intake in association with increased BNST activity // Molecular Psychiatry. — 2026. — Published online 3 June 2026. — DOI: 10.1038/s41380-026-03660-x. — PubMed.