Серотонин известен прежде всего как химический посредник, участвующий в регуляции настроения, сна и пищеварения. Однако серия исследований указывает, что его сигнальная система может также влиять на перестройку сердечных клапанов — особенно если ткань клапана уже повреждена.
Основную работу провели специалисты Колумбийского университета (Columbia University). Результаты исследования 2023 года опубликованы в журнале Science Translational Medicine. Последующие эксперименты на животных, клетках и образцах тканей расширили представление о возможной роли серотонина, но пока не дали оснований считать распространённые антидепрессанты доказанной причиной клапанных заболеваний.
Как работает митральный клапан
Митральный клапан находится между левым предсердием и левым желудочком сердца. Когда желудочек сокращается, створки клапана должны плотно сомкнуться и не допустить обратного тока крови.
При дегенеративной митральной регургитации (ДМР) створки постепенно утолщаются, растягиваются или теряют нормальную форму. Они перестают полностью закрывать отверстие, и часть крови возвращается из желудочка в предсердие.
Небольшая утечка может долго не вызывать заметных симптомов. При прогрессировании заболевания появляются одышка, утомляемость, перебои в работе сердца и снижение переносимости нагрузки.
Сердцу приходится сокращаться интенсивнее, чтобы поддерживать кровообращение. Со временем это может привести к увеличению его камер, фибрилляции предсердий — нерегулярному сердечному ритму — и сердечной недостаточности.
Лекарства помогают уменьшать симптомы и контролировать осложнения, но не способны восстановить повреждённые створки. При тяжёлой регургитации клапан приходится восстанавливать или заменять хирургическим способом.
Зачем клеткам переносчик серотонина
Серотонин взаимодействует с рецепторами на поверхности клеток и передаёт им определённые сигналы. Завершать этот процесс помогает переносчик серотонина (SERT) — белок, который забирает серотонин из окружающего клетку пространства.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) снижают активность этого переносчика. В результате серотонин дольше остаётся доступным для взаимодействия с рецепторами.
К СИОЗС относятся, например, флуоксетин и сертралин. Это одна из основных групп препаратов для лечения депрессии и некоторых тревожных расстройств.
Исследователи предположили, что уменьшение активности SERT может иметь значение не только для нервной системы. Если серотонин дольше воздействует на клетки уже повреждённого клапана, он теоретически способен усиливать образование соединительной ткани и дальнейшее утолщение створок.
Что обнаружили у пациентов
В исследовании 2023 года учёные проанализировали сведения более чем о 9000 пациентах, которым выполнили восстановление или замену митрального клапана из-за дегенеративной регургитации. Они также исследовали 100 образцов клапанной ткани.
Приём СИОЗС был связан с необходимостью операции в более молодом возрасте. Однако такое наблюдение не доказывает, что именно антидепрессанты ускорили заболевание.
Пациенты, принимающие СИОЗС, могут отличаться от остальных по сопутствующим заболеваниям, образу жизни, обращаемости за медицинской помощью и другим характеристикам. Даже подробный статистический анализ не всегда позволяет полностью исключить влияние подобных факторов.
Кроме того, в исследование вошли люди, которым уже потребовалась операция. Работа не показывала, насколько часто клапанная болезнь развивается среди всех принимающих антидепрессанты по сравнению с людьми, которые их не используют.
Генетический вариант мог повышать чувствительность клапана
Учёные изучили участок гена переносчика серотонина, обозначаемый 5-HTTLPR. Он участвует в регулировании того, насколько активно клетка производит SERT.
Особое внимание привлёк вариант, при котором человек наследует две так называемые длинные копии этого участка — по одной от каждого родителя. В клетках дегенеративно изменённого митрального клапана такой вариант связывался со сниженной активностью переносчика.
Клетки с двумя длинными копиями сильнее реагировали на серотонин и производили больше коллагена. Коллаген придаёт тканям прочность, но его избыток может сделать створки клапана толще и жёстче.
Эти клетки также оказались более чувствительными к флуоксетину. У пациентов с соответствующим генетическим вариантом тяжёлое заболевание клапана могло потребовать хирургического лечения раньше.
Авторы предположили, что генетическое исследование в будущем сможет помочь выявлять пациентов, нуждающихся в более внимательном наблюдении. Но определение 5-HTTLPR пока не входит в стандартную диагностику клапанных заболеваний: неизвестно, улучшит ли такой анализ решения о лечении и состояние пациентов.
Опыты на мышах поддержали предполагаемый механизм
Чтобы проверить возможную причинную связь, исследователи провели эксперименты на животных. У мышей, лишённых гена переносчика серотонина, створки митрального клапана становились толще.
Утолщение также наблюдали у обычных мышей, которым вводили высокие дозы СИОЗС. При этом дозы в эксперименте и условия содержания животных нельзя напрямую сравнивать с обычным лечением людей.
В последующей работе мыши с недостаточной активностью SERT оказались более восприимчивыми к фиброзу клапанов и мышцы левого желудочка. Фиброзом называют накопление плотной соединительной ткани, которая мешает нормальному движению и работе органа.
Одним из важных участников процесса оказался серотониновый рецептор 2B (HTR2B). Когда серотонин активирует этот рецептор, клетки могут переходить в состояние, способствующее образованию коллагена и перестройке ткани.
Особенно чувствительными к серотонину оказались клетки левых клапанов сердца, включая митральный.
Связь изучили и при аортальном стенозе
В 2025 году другая группа исследователей сравнила 38 пациентов с тяжёлым аортальным стенозом и 38 участников контрольной группы.
Аортальный стеноз развивается, когда клапан, через который кровь выходит из левого желудочка, утолщается, становится жёстким и сужается.
У пациентов с тяжёлым стенозом концентрации серотонина и основного продукта его распада в сыворотке крови были выше. Однако исследование проводилось в один момент времени и не могло показать последовательность событий.
Повышенный уровень серотонина мог участвовать в повреждении клапана, возникнуть вследствие заболевания или отражать другой процесс, связанный с тяжёлым состоянием сердца. Небольшое число участников также ограничивает надёжность выводов.
Блокирование рецептора защитило клапаны мышей
В исследовании 2026 года учёные изучили ткань аортальных клапанов 66 пациентов, которым выполняли замену клапана из-за тяжёлого стеноза, и сравнили её с донорскими образцами.
В поражённых клапанах было меньше переносчика серотонина и наблюдалась более активная передача сигналов через серотониновые рецепторы.
Затем исследователи испытали экспериментальное соединение, блокирующее HTR2B. В мышиной модели ранней фиброзной перестройки оно помогло сохранить структуру клапана и улучшило показатели кровотока.
Результаты делают HTR2B возможной мишенью для новых препаратов. Теоретически блокирование этого рецептора могло бы уменьшать вредные сигналы в клапанной ткани, не подавляя все функции серотонина в организме.
Но испытанное соединение не одобрено для лечения клапанных заболеваний. Эксперимент отражал ранние фиброзные изменения, а не тяжёлый кальцинированный аортальный стеноз у человека.
Что показал метаанализ
В 2026 году исследователи также объединили результаты клинических работ о препаратах, изменяющих активность переносчика серотонина.
Приём таких средств был связан с повышенными шансами обнаружения клапанного заболевания: отношение шансов составило 2,76. Этот показатель сравнивает вероятность события в двух группах, но не сообщает, каков абсолютный риск для отдельного человека.
Кроме того, анализ охватывал более широкую группу веществ, воздействующих на SERT, а не только современные СИОЗС в стандартных дозировках. Включённые исследования различались по препаратам, продолжительности лечения и состоянию пациентов.
Метаанализ показывает наличие статистической связи, но сам по себе не устанавливает причинность. Нельзя исключить влияние исходных заболеваний, особенностей наблюдения и других лекарств.
Здоровый клапан, вероятно, менее уязвим
В исследовании 2023 года обычные дозы СИОЗС не вызывали заметных неблагоприятных изменений в клетках здоровых митральных клапанов.
Наиболее выраженные реакции наблюдались в клетках, полученных из уже дегенеративно изменённой ткани. Поэтому авторы предположили, что снижение активности SERT само по себе, вероятно, недостаточно для возникновения болезни.
Скорее речь может идти о сочетании нескольких условий: существующего повреждения клапана, продолжительного серотонинового сигнала, генетической восприимчивости и других факторов.
Это принципиально важно: результаты не позволяют утверждать, что СИОЗС повреждают нормальные сердечные клапаны у большинства принимающих их людей.
Антидепрессанты нельзя отменять самостоятельно
Представленные данные не являются основанием для самостоятельной отмены флуоксетина, сертралина или другого антидепрессанта.
Резкое прекращение лечения может вызвать ухудшение психического состояния и синдром отмены, включающий тревогу, головокружение, нарушения сна и другие симптомы. Решение об изменении терапии должен принимать назначивший её специалист.
Пациенту с известной дегенеративной митральной регургитацией стоит сообщить кардиологу обо всех принимаемых лекарствах. Однако пока нет доказательств, что переход с СИОЗС на препарат другой группы замедляет поражение клапана.
Не подтверждена и польза более частого ультразвукового исследования сердца только на основании приёма антидепрессанта. Периодичность обследований определяется выраженностью регургитации, симптомами, размерами и работой камер сердца.
Что действительно используется в клинической практике
Решения о наблюдении и операции принимают с учётом жалоб пациента, строения клапана, объёма обратного тока крови и реакции сердца на нагрузку.
Основным методом оценки остаётся эхокардиография — ультразвуковое исследование, позволяющее увидеть створки клапана, измерить тяжесть регургитации и проверить работу желудочков.
Генетический вариант 5-HTTLPR и уровень активности SERT пока не используются как стандартные основания для выбора лечения.
Чтобы изменить рекомендации, необходимы длительные исследования, в которых людей с дегенеративной митральной регургитацией наблюдают до развития тяжёлого заболевания. Учёным предстоит сравнить отдельные антидепрессанты, их дозы и продолжительность применения, а также учесть генетические и сердечно-сосудистые особенности пациентов.
Подробнее о других молекулярных механизмах поражения клапанной ткани можно прочитать в материале о том, как учёные исследовали патогенез пролапса митрального клапана.
Литература
Castillero E., et al. Decreased serotonin transporter activity in the mitral valve contributes to progression of degenerative mitral regurgitation // Science Translational Medicine. — 2023. — Vol. 15, No. 677. — eadc9606. — DOI: 10.1126/scitranslmed.adc9606.
Castillero E., et al. Serotonin transporter deficiency in mice results in an increased susceptibility to HTR2B-dependent pro-fibrotic mechanisms in the cardiac valves and left ventricular myocardium // Cardiovascular Pathology. — 2025. — Vol. 74. — 107689. — DOI: 10.1016/j.carpath.2024.107689.
Mercean D. B., et al. Peripheral Serotonergic Activation in Severe Aortic Stenosis: A Biochemical Perspective // International Journal of Molecular Sciences. — 2025. — Vol. 26, No. 21. — 10250. — DOI: 10.3390/ijms262110250.
Levine D., et al. Serotonin transporter downregulation is associated with aortic stenosis, and early profibrotic remodeling is mitigated by pharmacological inhibition of HTR2B receptor // Frontiers in Cardiovascular Medicine. — 2026. — Vol. 13. — 1729078. — DOI: 10.3389/fcvm.2026.1729078.
Campbell A., et al. Inhibition of the serotonin transporter and risk of heart valve disease: A systematic review and meta-analysis // European Journal of Pharmacology. — 2026. — Vol. 1027. — 178954. — DOI: 10.1016/j.ejphar.2026.178954.