В новом исследовании, опубликованном в журнале Progress in Neurobiology, ученые из Еврейского университета в Иерусалиме (Hebrew University of Jerusalem) обнаружили, как мутация гена G406R приводит к синдрому Тимоти.
Особый тип аутизма, известный как синдром Тимоти, вызван точечной мутацией в альтернативно сплайсированном экзоне 8A кальциевого канала Cav1.2. Синдром Тимоти является мультисистемным расстройством, характеризующимся также сердечной дисфункцией, вызывающей внезапную смерть в результате аритмии. Известны 2 мутации синдрома Тимоти, G406R и G402S, которые происходят в кальциевом канале Cav1.2. Эти мутации изменяют кинетику инактивации канала и уменьшают зависящую от напряжения инактивацию, вызывая ненормальную перегрузку кальцием, приводящую к проблемам с сердцем, таким как длительный интервал QT и аритмия. Известно, что Cav1.2 и другие кальциевые каналы индуцируют активацию генов, которые ответственны за расстройства нервного развития, когнитивные нарушения и психические расстройства, включая шизофрению, биполярное расстройство и аутизм.
Ученые обнаружили, что гены G406R и G402S активируют генные программы (транскрипционную активность) через путь Ras/ERK/CREB, сходный с нативным (не мутированным) кальциевым каналом Cav1.2. Исследователи обнаружили, что мутантный ген G406R демонстрирует конститутивную (спонтанную) активацию транскрипции, а мутация G402S – нет. Это различие может прояснить механизм, который может объяснить, почему мутация G406R приводит к аутизму.
Результаты исследований облегченной спонтанной активности канала G406R коррелируют с активацией конститутивного гена. Эта неконтролируемая спонтанная активация гена, вызванная смещением напряжения влево в кинетике активации канала, подразумевает механизм возникновения аутизма. Индукцию неконтролируемых долгосрочных нарушений регуляции, таких как аутизм, посредством облегченной спонтанной активности канала и последующей самопроизвольной активации гена можно сравнить с «капающим краном».
Основанные на изменении кинетики кальциевых каналов и активации генов, демонстрируемых мутантным геном G406R, вызывающим синдром Тимоти, эти результаты дают представление о клеточном механизме, который позволяет прогнозировать риск заболевания, и генетической диагностике людей с нарушениями развития нервной системы.
Авторы другого исследования утверждают, что пуповинная кровь поможет в лечении аутизма.
