Два белка на поверхности нервных клеток могут помогать патологическому α-синуклеину проникать в нейроны и распространять повреждение при болезни Паркинсона. В экспериментах на мышах отключение любого из этих белков уменьшало накопление α-синуклеина и препятствовало развитию симптомов, напоминающих заболевание у человека.
Исследование провели специалисты Йельского университета (Yale University). Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.
Старшим автором работы стал профессор неврологии Стивен Стриттматтер (Stephen M. Strittmatter), возглавляющий кафедру нейронаук медицинской школы университета.
Почему при болезни Паркинсона погибают нейроны
Болезнь Паркинсона — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, при котором постепенно повреждаются и погибают нервные клетки головного мозга.
Особенно уязвимы дофаминовые нейроны чёрной субстанции — области среднего мозга, участвующей в управлении движениями. Дофамин представляет собой химический передатчик, с помощью которого нервные клетки обмениваются сигналами.
По мере гибели дофаминовых нейронов у человека могут появляться замедленность движений, мышечная скованность, дрожание конечностей, нарушения ходьбы и равновесия. Болезнь также способна вызывать расстройства сна, изменения настроения, запоры и нарушения мышления.
Один из характерных признаков заболевания — накопление неправильно свёрнутого α-синуклеина. В норме этот белок присутствует в нервных клетках и участвует в работе мест соединения между нейронами. Однако при болезни Паркинсона его молекулы меняют форму, слипаются и образуют патологические скопления.
Исследования показывают, что неправильно свёрнутый α-синуклеин может выходить из повреждённых клеток, проникать в соседние нейроны и запускать образование новых белковых скоплений. Этот процесс рассматривают как один из возможных механизмов постепенного распространения заболевания по мозгу.
Как α-синуклеин попадает в здоровые клетки
До сих пор оставалось неясным, какие именно молекулы на поверхности нейрона помогают патологическому белку проникать внутрь клетки.
Команда Стивена Стриттматтера (Stephen M. Strittmatter) предположила, что α-синуклеин может прикрепляться к определённым мембранным белкам. Мембраной называют внешнюю оболочку клетки, отделяющую её содержимое от окружающей среды.
Для поиска таких белков исследователи создали около 4400 групп клеток. Каждая группа была изменена таким образом, чтобы на её поверхности находился один определённый белок.
Затем учёные проверили, способен ли неправильно свёрнутый α-синуклеин связываться с клетками каждого типа.
Большинство проверенных молекул не взаимодействовало с патологическим белком. Однако исследователи обнаружили 16 поверхностных белков, с которыми α-синуклеин мог связываться.
Особое внимание привлекли две молекулы: метаботропный глутаматный рецептор 4-го типа (mGluR4) и белок контроля пролиферации и дифференцировки нервных клеток 1 (NPDC1).
Оба белка присутствуют на дофаминовых нейронах чёрной субстанции — именно тех клетках, которые наиболее сильно страдают при болезни Паркинсона.
Два белка действовали как единый комплекс
Дальнейшие эксперименты показали, что метаботропный глутаматный рецептор 4-го типа и белок контроля пролиферации и дифференцировки нервных клеток 1 образуют на поверхности нейрона комплекс.
Этот комплекс связывался с фибриллами α-синуклеина и помогал клетке поглощать их. Фибриллы — это длинные нитевидные скопления неправильно свёрнутых белковых молекул.
После проникновения в нейрон такие скопления могут действовать как своеобразная «затравка»: нормальный α-синуклеин начинает принимать патологическую форму и присоединяться к уже существующим фибриллам.
По мнению авторов, обнаруженный белковый комплекс может быть одним из важных путей, по которым патологический процесс передаётся от одной нервной клетки к другой.
Отключение белков защитило мышей
Чтобы проверить роль обнаруженных молекул в живом организме, исследователи получили мышей, у которых не работал ген одного из двух белков — метаботропного глутаматного рецептора 4-го типа или белка контроля пролиферации и дифференцировки нервных клеток 1.
Затем животным вводили неправильно свёрнутый α-синуклеин.
У обычных мышей в мозге постепенно образовывались патологические белковые скопления. Позднее у животных развивались двигательные нарушения, напоминающие отдельные проявления болезни Паркинсона.
У мышей, лишённых работающего гена одного из двух поверхностных белков, подобного распространения патологии не наблюдалось.
В другой экспериментальной модели болезни Паркинсона удаление любого из этих генов также замедляло ухудшение состояния животных и повышало их выживаемость.
Полученные результаты указывают, что оба белка необходимы для эффективного проникновения фибрилл α-синуклеина в нейроны — по крайней мере в использованных клеточных и животных моделях.
Возможная мишень для нового лечения
Современная терапия болезни Паркинсона в основном направлена на уменьшение симптомов. Например, препараты леводопы восполняют недостаток дофамина и помогают улучшить движения, но не устраняют причину гибели нервных клеток.
Если удастся безопасно заблокировать взаимодействие α-синуклеина с обнаруженным белковым комплексом, теоретически можно будет затормозить передачу патологического белка между нейронами. Такой подход отличался бы от симптоматического лечения, поскольку воздействовал бы непосредственно на один из возможных механизмов прогрессирования заболевания.
Однако пока неизвестно, можно ли добиться такого эффекта у человека. Оба поверхностных белка выполняют собственные функции в нервной системе, поэтому их полное отключение может иметь нежелательные последствия. Разработчикам будущих препаратов потребуется найти способ избирательно мешать проникновению α-синуклеина, не нарушая нормальную работу нейронов.
Результаты пока нельзя переносить на пациентов
Исследование проводилось на искусственно созданных клетках и мышах. Эти модели позволяют подробно изучать молекулярные процессы, но не воспроизводят болезнь Паркинсона у человека во всей её сложности.
У пациентов заболевание развивается в течение многих лет и зависит от сочетания возраста, наследственных факторов, состояния иммунной системы и воздействия окружающей среды. Не установлено и то, насколько значительную роль комплекс двух обнаруженных белков играет на разных стадиях болезни.
Следующими этапами должны стать проверка механизма в тканях человека, создание веществ, способных блокировать связывание α-синуклеина, и оценка их безопасности. Лишь после успешных доклинических исследований можно будет переходить к испытаниям с участием пациентов.
Работа дополняет другие исследования механизмов передачи патологического белка между клетками. Ранее учёные описали ещё один мембранный белок, способный влиять на выделение и распространение неправильно свёрнутого α-синуклеина.
Литература
Perez-Canamas A., Chen M., Almandoz-Gil L., Khan N., Tang S. J., Ho A., Gunther E. C., Strittmatter S. M.mGluR4–NPDC1 complex mediates α-synuclein fibril-induced neurodegeneration // Nature Communications. — 2025. — Vol. 17, No. 1. — DOI: 10.1038/s41467-025-67731-3.