Боковой амиотрофический склероз — тяжёлое нейродегенеративное заболевание, при котором постепенно погибают двигательные нейроны. Эти нервные клетки управляют движениями мышц, поэтому болезнь приводит к нарастающей слабости, нарушению ходьбы, речи, глотания и дыхания.
Исследователи из Университета Аризоны (University of Arizona) разработали экспериментальное низкомолекулярное соединение XL20, которое в опытах на мышах и человеческих нервных клетках смогло защитить нейроны от повреждения, связанного с боковым амиотрофическим склерозом (БАС).
Работа опубликована в журнале Nature Aging. Старшим автором исследования стал профессор Синлун Ван (Xinglong Wang), первым автором — научный сотрудник Цзюй Гао (Ju Gao).
Почему БАС так трудно лечить
БАС часто выявляют уже после того, как значительная часть двигательных нейронов повреждена. Первым заметным признаком может быть слабость в руке или ноге, но к этому моменту патологический процесс уже идёт в головном и спинном мозге.
Существующие методы лечения дают лишь ограниченный эффект: они могут немного замедлить течение болезни или облегчить отдельные проявления, но не останавливают разрушение нейронов. Поэтому учёные ищут подходы, которые воздействуют не только на симптомы, но и на один из ключевых механизмов повреждения клеток.
Главная мишень — белок TDP-43
В центре новой работы оказался TAR-ДНК-связывающий белок 43 (TDP-43). Это нормальный белок, который присутствует почти во всех клетках организма и нужен для их работы. В здоровой клетке он помогает регулировать использование генетической информации.
При БАС TDP-43 ведёт себя неправильно: выходит из ядра клетки, где хранится дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), и начинает образовывать токсичные скопления в цитоплазме — внутренней среде клетки за пределами ядра. Такие белковые агрегаты мешают нейронам работать и могут способствовать их гибели.
Важно, что TDP-43 связан не только с наследственными формами БАС. Большинство случаев заболевания возникают спорадически, то есть без явной семейной причины, но аномальное накопление TDP-43 обнаруживают почти во всех случаях БАС.
Как работает XL20
Ранее многие подходы были направлены на удаление белковых скоплений целиком. Однако у этой стратегии есть проблема: TDP-43 сам по себе нужен клетке, поэтому грубое вмешательство может нарушить нормальные процессы.
Команда Синлуна Вана (Xinglong Wang) пошла другим путём. Исследователи попытались найти в TDP-43 небольшую область, которая отвечает именно за токсическое слипание белка, но не нужна для его нормальной работы.
Такую область удалось выделить. Она оказалась очень консервативной — то есть почти одинаковой у разных видов, от мышей до человека, — и в ней накапливалось много мутаций, связанных с болезнью. Когда исследователи удаляли этот участок у мышей, гибель нейронов, вызванная TDP-43, резко снижалась, а нормальная функция белка сохранялась.
После длительного отбора команда остановилась на соединении XL20. Оно связывается с целевой областью TDP-43 и мешает белку образовывать токсичные агрегаты. При этом, по данным авторов, остальная часть белка остаётся способной выполнять свои обычные задачи.
Почему важно прохождение через гематоэнцефалический барьер
Одно из ключевых свойств XL20 — способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Так называют защитный фильтр между кровью и тканью мозга. Он не пропускает многие вещества, в том числе значительную часть потенциальных лекарств.
Для заболеваний центральной нервной системы это серьёзное препятствие: вещество может хорошо работать в пробирке, но не достигать нужной концентрации в мозге или спинном мозге. В случае XL20 исследователи подчёркивают, что соединение способно преодолевать этот барьер и действовать внутри нервной ткани.
Что показали эксперименты
В опытах на мышах XL20 увеличивал среднюю продолжительность жизни примерно на неделю. Для человека это число не следует переводить напрямую: речь идёт о животных с короткой продолжительностью жизни и экспериментальной моделью болезни. Но для доклинического исследования такой результат считается значимым сигналом.
Соединение также защищало нервные клетки и уменьшало мышечную слабость. В лабораторных экспериментах на человеческих двигательных нейронах — специализированных клетках головного и спинного мозга, управляющих мышцами, — XL20 частично обращал вспять повреждения, похожие на изменения при БАС.
Это не означает, что найдено готовое лечение для пациентов. XL20 пока остаётся экспериментальным соединением. Чтобы оценить его безопасность и эффективность у людей, нужны дальнейшие исследования, включая клинические испытания.
Возможная связь с деменцией
Авторы считают, что значение работы может выходить за пределы БАС. Патологическое накопление TDP-43 встречается и при других нейродегенеративных заболеваниях.
Один из примеров — возрастная лимбически-преобладающая TDP-43-энцефалопатия (LATE). Это форма деменции пожилого возраста, при которой изменения особенно затрагивают лимбическую систему — сеть областей мозга, связанных с памятью и эмоциями. По словам исследователей, признаки этой патологии встречаются примерно у каждого третьего человека старше 80 лет.
Скопления TDP-43 также находят более чем у половины пациентов с болезнью Альцгеймера, и их присутствие связывают с более быстрым снижением памяти и других когнитивных функций. Когнитивные функции — это внимание, мышление, речь, память и способность принимать решения.
Именно поэтому прицельное воздействие на токсическую область TDP-43 может стать перспективным направлением не только для БАС, но и для некоторых форм возрастного поражения мозга. Однако пока это гипотеза, которую предстоит проверять отдельно для каждого заболевания.
Проблема избирательной уязвимости нейронов при БАС остаётся одной из главных загадок болезни. Ранее МКБ-11 писал о том, почему одни нейроны выживают при БАС, а другие — нет.
Литература
Gao J., Shukla D., Ding M., Qin S., Tang F., Guerrero E., Vicuna L., Xu J., Li H., Miyagi M., Li P. P., Liang J., Wang X. Therapeutic targeting of the conserved region within the low-complexity domain of TDP-43 is neuroprotective and extends survival in amyotrophic lateral sclerosis mice // Nature Aging. 2026. DOI: 10.1038/s43587-026-01166-3.