Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California San Diego) обнаружили, что ген PHGDH, ранее считавшийся биомаркером для болезни Альцгеймера, фактически играет причинно-следственную роль в развитии заболевания. Используя искусственный интеллект (ИИ), команда показала, что у PHGDH есть скрытая функция связывания ДНК, не связанная с его известной ферментативной активностью.
Эта неисправность вызывает раннее развитие болезни Альцгеймера, предлагая новую цель для профилактики. Они также идентифицировали небольшую молекулу NCT-503, которая блокирует эту вредную активность, не влияя на нормальную химию мозга.
Методология
Команда исследовала ген PHGDH и его роль в развитии болезни Альцгеймера. Они использовали мышиные модели и органоиды мозга человека для изучения влияния экспрессии PHGDH на заболевание. С помощью ИИ они визуализировали трехмерную структуру белка PHGDH, что позволило обнаружить его субструктуру, похожую на ДНК-связывающий домен.
Эта субструктура активирует два критических гена-мишени, нарушая баланс в мозге и приводя к развитию болезни Альцгеймера. Исследователи также протестировали небольшую молекулу NCT-503 на этих моделях, обнаружив, что она ингибирует регуляторную роль PHGDH и значительно облегчает прогрессирование заболевания.
Рекомендации
Результаты исследования открывают новые перспективы в лечении болезни Альцгеймера. Научный сотрудник Шенг Чжун (Sheng Zhong) отметил, что NCT-503 является перспективным терапевтическим кандидатом, который может быть дополнительно развит для клинических испытаний. Преимущество малых молекул, таких как NCT-503, заключается в возможности перорального введения, что делает их более удобными для пациентов по сравнению с текущими методами лечения, требующими инфузий.
Чжун подчеркнул, что открытие механизма, связанного с геном PHGDH, может привести к разработке новых классов малых молекул, которые будут эффективны в борьбе с болезнью Альцгеймера.
Литература.
“Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease” by Sheng Zhong et al. Cell
