Ученые из Центра исследований динамики биосистем RIKEN провели детальное исследование структуры фибрилл бета-амилоида, связанных с редкой наследственной формой болезни Альцгеймера, вызванной арктической мутацией. Используя передовые методы, такие как криоэлектронная микроскопия и ЯМР, они определили W-образную структуру фибрилл, которая объясняет образование уникальных ватных бляшек в мозге пациентов.
Эти результаты значительно расширяют наше понимание механизмов болезни Альцгеймера и могут способствовать разработке таргетных методов лечения. Структурный анализ дает надежду на создание новых подходов к терапии определенных подтипов заболевания, включая методы на основе антител.
Международное сотрудничество, возглавляемое исследователями из RIKEN, позволило выявить, как необычные сферические структуры формируются в мозге людей с мутацией, вызывающей наследственную форму болезни Альцгеймера. Это открытие может помочь лучше понять механизмы развития изнурительного нейродегенеративного заболевания.
Почему болезнь Альцгеймера поражает одних людей, а других нет?
Болезнь Альцгеймера поражает одних людей, а других нет. Примерно в одном проценте случаев причина заболевания очевидна: человек унаследовал одну из немногих мутаций, вызывающих семейную форму болезни Альцгеймера.
«Наследственная форма болезни Альцгеймера может быть вызвана мутациями гена, который кодирует белок-предшественник амилоида», — объясняет Ёситака Исии, научный сотрудник Центра исследований динамики биосистем RIKEN.
Некоторые из этих мутаций способствуют неправильному сворачиванию пептидов бета-амилоида в фибриллярные агрегаты. Такие фибриллы являются одним из отличительных признаков всех форм болезни Альцгеймера, хотя их структура может варьироваться в зависимости от разновидности заболевания.
Открытие структуры амилоидных фибрилл
Открытие структуры амилоидных фибрилл могло бы пролить свет на развитие заболевания и помочь в разработке способов его предотвращения или лечения.
«Амилоидные фибриллы являются ключевыми мишенями для лечения болезни Альцгеймера антителами», — отмечает Исии. «Поэтому важно определить их структуру».
Теперь Исии и его коллеги подготовили образцы бета-амилоидных фибрилл, образующихся в результате арктической мутации, которая была впервые обнаружена в Скандинавии. Они использовали криоэлектронную микроскопию и твердотельный ядерный магнитный резонанс (ЯМР) для определения их структуры.
«Хотя пациенты с арктической мутацией, страдающие болезнью Альцгеймера, проявляют такие же симптомы, как и люди с обычной болезнью Альцгеймера, патологические особенности уникальны», — говорит Исии. «Например, часто наблюдается особый тип амилоидных бляшек, называемый ватной бляшкой».
Ватные бляшки представляют собой крупные сферические структуры, достигающие 200 микрометров в диаметре, что в десять раз больше, чем типичные бляшки. Никто не знал, как формируются эти уникальные особенности.
Структурный анализ команды Исии
Структурный анализ команды Исии показал, как в результате мутации могут образовываться ватные бляшки.
«Мы продемонстрировали, что уникальная W-образная структура амилоидных фибрилл, возникающая в результате арктической мутации, воспроизводит основные характеристики ватных бляшек», — говорит Исии.
Перспективы исследований
Исследования команды Исии могут помочь в двух направлениях.
«Мы полагаем, что экспериментальное создание амилоидных фибрилл, имитирующих фибриллы различных подтипов болезни Альцгеймера, позволит выявить сложные механизмы заболевания», — говорит Исии.
«Это направление также должно обеспечить хорошие потенциальные мишени для антител или других методов лечения этого расстройства».
Результаты исследования открывают новые перспективы в лечении болезни Альцгеймера и дают надежду на разработку эффективных методов терапии.
Литература.
“E22G Aβ40 fibril structure and kinetics illuminate how Aβ40 rather than Aβ42 triggers familial Alzheimer’s” by Yoshitaka Ishii et al. Nature Communications
