**Мутации в гене ZNRF3**
Мутации в гене ZNRF3 могут привести к аномальным размерам мозга — слишком большим или слишком маленьким — вызывая различные неврологические симптомы. Этот ген играет решающую роль в регуляции производства клеток головного мозга. Известный своей ролью в развитии рака, ген ZNRF3 также влияет на разум человека.
Исследование показало, что специфические мутации в гене ZNRF3 нарушают баланс развития клеток головного мозга, что потенциально может повлиять на риск развития рака у пациентов с аномально большим мозгом.
Ген ZNRF3, который участвует в развитии рака, также влияет на размер мозга. Человеческий мозг полагается на две копии этого гена, чтобы построить мозг нужного размера. Если одна из копий неисправна, мозг будет либо слишком маленьким, либо слишком большим (так называемый «зеркальный эффект»), что приведёт к различным неврологическим симптомам.
Почти десять лет назад мы наблюдали пациента с очень редким заболеванием: аномально маленьким мозгом, задержкой речи и эктодермальной дисплазией — врождённым заболеванием, поражающим волосы, ногти, зубы и кожу.
Мы секвенировали часть её ДНК и обнаружили дефект в одной копии гена ZNRF3, гена, который ещё не связан с врождёнными заболеваниями. Этот дефект приводит к выработке вредного белка. Мы подозревали, что причина в этом.
С тех пор мы собрали ДНК ещё одиннадцати пациентов со всего мира, у которых, предположительно, имеется вредная мутация в том же гене. У большинства из них была дефектная копия ZNRF3 и наблюдались различные признаки развития нервной системы и аномально большой мозг.
Мы протестировали ошибочные версии гена в лаборатории и обнаружили корреляцию между размером мозга пациентов и расположением мутаций в гене. После долгой диагностической одиссеи нам наконец удалось установить окончательную причину заболевания этих пациентов.
Глобальное сотрудничество позволяет проводить исследования редких заболеваний
Поскольку описанное здесь заболевание встречается крайне редко, мы полагались на глобальное сотрудничество через профессиональные сетевые базы данных, где размещали наш ген-кандидат и получали совпадения со всего мира.
Нам удалось собрать ещё одиннадцать пациентов с подозрительными изменениями в том же гене. У восьми из них была одна дефектная копия ZNRF3, а у четырёх пациентов была потеряна одна копия.
Из восьми пациентов с дефектными копиями у семи наблюдались различные проблемы нервного развития с аномально большим мозгом, а у одного — глубокая задержка развития с аномально маленьким мозгом.
У четырёх пациентов только с одной функциональной копией не наблюдалось неврологических симптомов, но наблюдались нарушения в работе других органов, таких как сердце, надпочечники или почки. Мы не наблюдали ни одного пациента, потерявшего обе копии, что позволяет предположить, что отсутствие этого гена несовместимо с жизнью.
ZNRF3 часто мутирует при некоторых видах рака
Ген ZNRF3 продуцирует две копии белка, который не позволяет мозгу создавать слишком много или слишком мало клеток мозга. То же самое он делает и во многих других органах, поэтому мутации в его последовательности ДНК могут привести к неконтролируемой пролиферации клеток и, следовательно, связаны с различными опухолями, такими как рак толстой кишки или надпочечников.
Один из наших анализов показал, что существует небольшая область гена ZNRF3, называемая RING, где расположены многие мутации, обнаруженные при раке, по сравнению с остальной частью гена. Фактически, у большинства пациентов с аномально большим мозгом имеются мутации в области RING. Это означает, что у них может быть повышенный риск развития опухолей в течение жизни.
Два региона гена ZNRF3 критичны для размера мозга
Наш анализ показал, что почти все мутации, которые приводят к аномальному развитию, расположены в двух различных областях гена: одна в области RING, а другая в меньшей области, которая важна для взаимодействия с другим геном, называемым RSPO. Оказалось, что почти все дефекты в области RING были у пациентов с аномально большим мозгом, тогда как дефект в области, взаимодействующей с RSPO, возник у пациентов с аномально маленьким мозгом.
Однако у одного пациента имелся дефект в области RING, но мозг имел аномально маленький размер. Мы проследили его семейный анамнез и обнаружили, что его мать во время беременности активно употребляла наркотики, что могло объяснить его аномально маленький, вместо большого, мозг. По-видимому, влияние окружающей среды может преодолеть генетические дефекты в этом состоянии.
Лабораторные эксперименты и моделирование объясняют молекулярные дефекты
Ген ZNRF3 обеспечивает идеальный баланс биохимических сигналов, особенно в сигнальном пути Wnt, необходимый для производства нужного количества клеток мозга. Этот ген работает совместно с геном RSPO, который также взаимодействует с передачей сигналов Wnt. В лаборатории мы создали различные дефектные версии гена ZNRF3 и измерили сигнал, который отражает изменения в сигнальном пути Wnt.
Мы обнаружили, что дефекты в регионе RING (у пациентов с аномально большим мозгом) усиливают передачу сигналов Wnt, в то время как мутации в области, взаимодействующей с RSPO (у пациентов с аномально маленьким мозгом) уменьшают передачу сигналов Wnt. Эти результаты показали, что размер правого полушария зависит от сбалансированной передачи сигналов Wnt, которая, если её наклонить в сторону слишком большого или слишком малого размера, может привести к тому, что мозг станет слишком большим или слишком маленьким.
Сложное моделирование дефектных версий белка ZNRF3 также выявило нарушение функций фермента из-за дефектов в регионе RING или нарушение связывания с взаимодействующим белком RSPO из-за дефектов в области, взаимодействующей с RSPO.
Улучшение мониторинга и лечения пациентов из-за риска рака
Поскольку одобренные FDA модуляторы сигнального пути Wnt доступны, эти результаты открывают возможность терапевтического использования модуляторов Wnt. Однако к этому вмешательству следует подходить с осторожностью, поскольку применение ингибитора Wnt следует рассматривать только у пациентов с аномально большим мозгом, а не у пациентов с аномально маленьким мозгом, даже если у них есть дефектные копии одного и того же гена.
Ген ZNRF3 присоединяется к списку десятков других генов, участвующих в сигнальном пути Wnt, который связан с размером мозга. Тем не менее, это пока единственный из этих генов, который приводит к противоположным размерам мозга с чёткой специфичной для региона структурой, известной как зеркальный эффект.
Поскольку сигнальный путь Wnt при нарушении связан с раком, мониторинг и вмешательство можно планировать и персонализировать для пациентов с дефектным геном ZNRF3.
Литература
“Deleterious ZNRF3 germline variants cause neurodevelopmental disorders with mirror brain phenotypes via domain-specific effects on Wnt/β-catenin signaling” by Anita Rauch et al. American Journal of Human Genetics
