Анализ генома и транскриптома показал, что модели мышей с аутизмом BTBR имеют повышенный уровень эндогенных ретровирусных генов. Модели BTBR/R РАС показали различия в экспрессии различных генов, которые указывают на активацию эндогенного ретровируса. Мыши BTBR/R демонстрируют аутичное поведение без снижения способности к обучению. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Molecular Psychiatry.
РАС (расстройство аутистического спектра) представляет собой нарушение развития нервной системы, которое остается в значительной степени неизученным, несмотря на быстро растущее число пациентов. Аутизм тесно связан с генетическими факторами и может быть вызван аномалиями в структуре ДНК, такими как вариации числа копий.
Животные модели, особенно мыши, часто используются в исследованиях, чтобы пролить свет на патологию аутизма. Среди этих моделей BTBR/J — модель аутизма на мышах, которая обычно используется ученые в своих научных работах.
В исследованиях сообщалось о различных аномалиях у мышей BTBR/J, включая нарушение мозолистого тела (которое соединяет левое и правое полушария мозга) и чрезмерную передачу сигналов иммунной системой. Тем не менее, не совсем понятно, почему эта определенная линия демонстрирует поведенческие аномалии, подобные аутизму.
Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы пролить свет на механизм возникновения этих поведенческих аномалий путем проведения сравнительного анализа BTBR/J и его подвида BTBR/R.
Результаты исследований
Прежде всего, исследователи провели МРТ-сканирование мышей BTBR/J и BTBR/R, чтобы изучить структурные различия в каждой области мозга. Результаты показали, что существуют различия между мышами BTBR/J и BTBR/R в 33 областях, включая миндалевидное тело. Особенно заметным обнаруженным отличием было то, что мозолистое тело у BTBR/J было изменено, а у BTBR/R находилось в норме.
Затем исследовательская группа использовала метод массива CGH, чтобы сравнить вариации числа копий BTBR/R с вариациями числа копий обычной мышиной модели (B6). Ученые пришли к выыводу, что у мышей BTBR/R значительно повышен уровень эндогенных ретровирусов (ЭРВ) по сравнению с мышами B6. Кроме того, тесты qRT-PCR показали, что эти ретровирусы были активированы у мышей BTBR/R. С другой стороны, у мышей B6 не было изменений в экспрессии LINE ЭРВ (которая классифицируется в той же повторяющейся последовательности), что указывает на то, что эта ретровирусная активация специфична для BTBR.
Впоследствии исследователи провели анализ одноклеточной РНК на ткани эмбриональных мышей BTBR (на AGM и желточном мешке). Результаты свидетельствуют об активации ЭРВ у мышей BTBR, поскольку изменения экспрессии наблюдались в группе генов, расположенных ниже ЭРВ.
Наконец, исследователи всесторонне изучили различия между BTBR/J и BTBR/R на поведенческом уровне. Мыши BTBR/R были менее тревожны, чем BTBR/J, и показали качественные изменения ультразвуковой вокализации, которые измеряются как способ оценки коммуникативных способностей у мышей.
Мыши BTBR / R также демонстрировали более активное поведение по уходу за собой и закапывали больше шариков в тесте на закапывание шариков. Эти два теста были разработаны для выявления повторяющихся поведенческих аномалий у аутичных людей. Из результатов стало ясно, что BTBR/R демонстрирует более повторяющееся поведение (то есть более симптоматично), чем BTBR/J.
Трехкамерный тест социального взаимодействия, который измеряет, насколько близко мышь будет приближаться к другой мыши, также выявил более выраженный социальный дефицит у мышей BTBR/R, чем у мышей BTBR/J.
Кроме того, лабиринт Барнса использовали для проведения теста на пространственное обучение, в котором мыши BTBR/J демонстрировали сниженную способность к обучению по сравнению с B6 (нормальные мыши). Мыши BTBR/R, с другой стороны, проявляли способность, аналогичную B6.
В целом исследование показало, что активация ретровируса вызывает увеличение количества копий у мышей BTBR, что приводит к различиям в поведении и структуре головного мозга, наблюдаемым у мышей BTBR/J и BTBR/R.
Практическая значимость работы
Мыши BTBR/J широко используются исследователями в качестве мышиной модели аутизма. Однако результаты этого исследования подчеркивают полезность другой линии мышей BTBR/R, поскольку они демонстрируют поведение, подобное аутизму, без нарушения способности к пространственному обучению. Результаты говорят о том, что можно разработать новые методы лечения аутизма, подавляющие активацию ЭРВ. Кроме того, необходимо классифицировать подтипы аутизма в соответствии с механизмом их возникновения, что является жизненно важным первым шагом к открытию новых путей лечения аутизма.
