Новый препарат PIPE-307 обещает изменить ситуацию в лечении рассеянного склероза (РС). Он может помочь обратить вспять повреждения, которые наносит это заболевание, способствуя регенерации миелина — защитного слоя вокруг нервных клеток. Это потенциально может восстановить движение и функцию у людей с РС. PIPE-307 нацелен на специфический рецептор M1R и уже показал свою эффективность на животных моделях. Сейчас препарат находится на второй фазе клинических испытаний.
Это даёт надежду на появление нового революционного лечения, которое сможет остановить и даже вылечить повреждения, вызванные рассеянным склерозом. Новый подход может изменить будущее терапии РС, устраняя как симптомы, так и основные повреждения.
При РС защитная изоляция вокруг нервных клеток ухудшается, из-за чего их аксоны, передающие электрические импульсы, становятся «оголёнными», как провода. Это может привести к разрушительным проблемам с движением, равновесием и зрением. Без лечения РС может привести к параличу, потере независимости и сокращению продолжительности жизни.
Учёные разработали препарат для восстановления миелина
Учёные из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UC San Francisco) создали препарат, который стимулирует организм к восстановлению утраченной изоляции нервных волокон, известной как миелин. Если препарат окажется эффективным при лечении людей, он может стать способом обратить вспять ущерб, нанесённый болезнью.
Новая терапия, получившая название PIPE-307, нацелена на особый рецептор в клетках головного мозга. Этот рецептор побуждает клетки созревать в олигодендроциты — клетки, производящие миелин. Когда рецептор блокируется, олигодендроциты начинают обволакивать аксоны, создавая новую миелиновую оболочку.
Учёные доказали, что рецептор, известный как M1R, присутствует в клетках, способных восстанавливать повреждённые волокна. Майкл Пун (Michael Poon), использовал для этого токсин, обнаруженный в яде зелёной змеи мамбы.
Исследование, которое будет опубликовано в научном журнале PNAS, завершает десятилетнюю работу учёных UCSF Джона Чана (Jonah Chan), и Ари Грин (Ari Green). В 2014 году Джон Чан возглавил команду, обнаружившую, что малоизвестный антигистаминный препарат под названием клемастин может вызывать ремиелинизацию, о возможности которой ранее никто не подозревал.
«Десять лет назад мы нашли способ, с помощью которого организм может восстанавливать свой миелин в ответ на правильный молекулярный сигнал, тем самым устраняя последствия рассеянного склероза», — сказал Джон Чан, заслуженный профессор неврологии Дебби и Энди Рахлефф в UCSF и старший автор исследования.
По его словам, это открытие позволило разработать точную терапию для активации процесса ремиелинизации — первую из нового класса методов лечения рассеянного склероза.
Первоначальный прорыв произошёл, когда Чан создал метод проверки лекарств на их способность вызывать ремиелинизацию. В ходе скрининга была выявлена группа препаратов, включая клемастин, которые имели одно общее свойство: они блокировали мускариновые рецепторы.
Преимущества клемастина начинаются с его воздействия на клетки-предшественники олигодендроцитов (OPC). Эти клетки остаются в спящем состоянии в головном и спинном мозге до тех пор, пока не почувствуют повреждённую ткань. Затем они перемещаются и дают начало олигодендроцитам, которые производят миелин.
По какой-то причине во время рассеянного склероза OPC собираются вокруг распадающегося миелина, но не могут его восстановить. Чен выяснил, что клемастин активирует OPC, блокируя мускариновые рецепторы, позволяя OPC созревать в олигодендроциты, продуцирующие миелин.
Нервы и их миелин, как известно, трудно восстановить из-за рассеянного склероза, деменции или других травм. Грин и Чен провели испытание клемастина на пациентах с рассеянным склерозом, и оно оказалось успешным: впервые препарат продемонстрировал способность восстанавливать утраченный миелин. Однако, несмотря на безопасность использования, клемастин оказался лишь умеренно эффективным.
«Клемастин не является таргетным препаратом, воздействующим на несколько различных путей в организме», — сказал Грин, руководитель отдела нейроиммунологии и глиальной биологии кафедры неврологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско и соавтор статьи. «Но с самого начала мы увидели, что его фармакология с мускариновыми рецепторами может указать нам на следующее поколение восстановительной терапии рассеянного склероза».
Токсин змеиного яда помогает достичь цели
Исследователи продолжали использовать клемастин для изучения потенциала регенерации миелина при рассеянном склерозе. Они разработали инструменты для мониторинга процесса ремиелинизации как на животных моделях этого заболевания, так и у пациентов с РС. Это позволило им установить связь между преимуществами клемастина и ремиелинизацией, а также определить путь для тестирования и оценки новых лекарств.
Оказалось, что преимущества клемастина связаны с блокировкой только одного из пяти мускариновых рецепторов — M1R. Однако эффект на этот рецептор был средним, а препарат также влиял на другие рецепторы. Для создания идеального препарата необходимо было сосредоточиться на M1R.
Чан и Грин помогли компании доказать, что M1R — подходящая мишень для препарата, который может восстанавливать миелиновую оболочку нервных волокон. Затем они создали препарат, который блокирует исключительно этот рецептор.
Команда химиков-медиков из Contineum, возглавляемая доктором наук Остином Ченом, приступила к разработке препарата. Они использовали методы Чана и Грина для отслеживания процесса восстановления миелиновой оболочки.
Новый препарат, который назвали PIPE-307, показал отличные результаты в тестах. Он мощно блокировал рецептор M1R, проникал в мозг и стимулировал олигодендроциты к созреванию и началу миелинизации близлежащих аксонов. PIPE-307 также преодолел гематоэнцефалический барьер и обратил вспять деградацию, наблюдаемую в мышиной модели рассеянного склероза.
«Может показаться, что в этих абстрактных сценариях лекарство работает, воздействуя на нужный рецептор или клетку, но ключевым открытием было фактическое восстановление функции нервной системы», — сказал Чан.
В 2021 году PIPE-307 прошёл первую фазу клинических испытаний, которые подтвердили его безопасность. Сейчас он тестируется на пациентах с рассеянным склерозом во второй фазе клинических испытаний. Если всё пройдёт успешно, это может изменить подход к лечению этого заболевания.
«Каждый пациент, у которого у нас диагностирован РС, приходит с той или иной степенью уже существующей травмы, — сказал Грин. — Теперь у нас может быть шанс не только остановить их болезнь, но и вылечить её».
Литература
“Targeting the muscarinic M1 receptor with a selective, brain-penetrant antagonist to promote remyelination in multiple sclerosis” by Jonah Chan et al. PNAS
