Исследователи определили механизм, нарушающий синаптическую пластичность у людей, страдающих шизофренией. Они выявили роль трёх ключевых белков, которые играют важную роль в этом процессе.
Используя компьютерное моделирование, команда исследователей изучила, как генетические изменения влияют на способность мозга укреплять или ослаблять синаптические связи. Эти связи важны для памяти и обучения.
Это открытие предлагает новое понимание того, как генетические варианты, связанные с шизофренией, способствуют появлению симптомов этого заболевания. Результаты исследования также указывают на потенциальные цели для будущих методов лечения шизофрении.
Исследование было проведено группой учёных из Университета Тампере (University of Tampere). Они изучили гены, связанные с шизофренией, и выявили механизм, который нарушает синаптическую пластичность у пациентов с этим заболеванием.
Исследователи определили роль трёх белков в опосредовании нарушений пластичности при шизофрении. Эти результаты могут помочь в разработке новых методов лечения.
Значительный прогресс был достигнут в понимании связи между генами и генетическими вариантами, связанными с шизофренией. Однако генетические механизмы, лежащие в основе этого психического расстройства, остаются не до конца понятыми. Отчасти это связано с тем, что невозможно проверить, как изменения в каждом гене или их экспрессия влияют на симптомы или фенотипы шизофрении.
Достижения в области вычислительной нейробиологии позволяют исследователям изучать психические расстройства с помощью компьютерного моделирования. В недавнем исследовании учёные из Университета Тампере разработали вычислительную модель для проверки влияния генетических и молекулярных изменений на синаптическую пластичность.
Синаптическая пластичность — это клеточный механизм, который позволяет силе синаптических связей между нейронами со временем усиливаться или ослабевать. Этот процесс имеет решающее значение для обучения и памяти. Считается, что нарушения синаптической пластичности способствуют развитию шизофрении.
«Наша вычислительная модель демонстрирует, что специфические изменения в экспрессии генов, связанных с шизофренией, приводят к нарушениям синаптической пластичности», — говорит научный сотрудник, Туомо Мяки-Марттунен (Tuomo Mäki-Marttunen), ведущий автор научной работы.
Этот вывод подтверждается последующим анализом, в котором учёные скорректировали показатели полигенного риска на основе полногеномных исследований ассоциаций. Это позволило им измерить исключительный вклад генов, связанных с пластичностью, в риск развития шизофрении.
Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) используются для выявления статистических ассоциаций между различными областями генома и определённым фенотипом. Они особенно полезны для изучения полигенных состояний, таких как шизофрения, которые возникают в результате взаимодействия сотен или тысяч генетических вариантов.
«Было обнаружено, что скорректированные полигенные факторы риска коррелируют с нарушенной реакцией на зрительные стимулы, обнаруженной с помощью электроэнцефалограмм (ЭЭГ), выполненных нашими сотрудниками», — говорит Мяки-Марттунен. «Это демонстрирует, что определённые генетические варианты среди генов, связанных с пластичностью, могут предсказывать нарушение ответа ЭЭГ».
Таким образом, было показано, что вычислительная модель точно или, по крайней мере, более надёжно предсказывает нарушение пластичности при шизофрении.
Полученные результаты знаменуют собой важный шаг вперёд в понимании механизмов, лежащих в основе шизофрении. Они обеспечивают механистическую полигенную модель для изучения патологии на уровне отдельных клеток, связанной с этим заболеванием. В настоящее время лишь немногие вычислительные модели учитывают вклад нескольких генов.
Исследования на животных выявили влияние отдельных генетических мутаций на клеточном и поведенческом уровнях. Новые методы in vitro пролили свет на то, как фенотипы шизофрении изменяются при переключении всего генома между пациентами и здоровыми людьми.
Однако экспериментальное измерение того, как взаимодействие нескольких генов способствует фенотипам заболевания, и определение того, какие генетические варианты из тысяч ответственны за наблюдаемые изменения, остаётся сложной задачей.
«Наш подход к компьютерному моделированию устраняет этот пробел», — объясняет Мяки-Марттунен. — «Мы можем оценить каждый ген по отдельности, чтобы определить, как изменения уровня экспрессии генов влияют на фенотип шизофрении. Кроме того, мы можем легко исследовать совокупный эффект изменений в экспрессии нескольких генов».
Результаты исследования подчёркивают три белка, связанных с пластичностью, которые могут вносить значительный вклад в дефицит пластичности, связанный с шизофренией. Мяки-Мартунен надеется, что эти результаты вдохновят новые исследования на животных и клеточных культурах для дальнейшего выяснения роли этих белков в этом заболевании. Это может проложить путь к новым методам лечения.
Исследование ещё не объясняет, как наблюдаемые изменения в экспрессии генов и возникающие в результате изменения синаптической пластичности влияют на симптомы шизофрении. Чтобы решить эту проблему, учёным необходимо разработать новые вычислительные модели для изучения явлений, связанных с симптомами шизофрении, таких как рабочая память. Кроме того, вычислительная модель должна быть расширена, чтобы можно было изучать влияние не только наследственных, но и факторов окружающей среды на симптомы и фенотипы шизофрении.
Литература
“Genetic mechanisms for impaired synaptic plasticity in schizophrenia revealed by computational modeling” by Tuomo Mäki-Marttunen et al. PNAS
