Команда из Университета Питтсбурга (University of Pittsburgh) предложила совершенно новый подход к борьбе с протеинопатиями — болезнями, при которых в клетках скапливаются неправильно свернутые белки. К ним относятся болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прионные заболевания и ряд других нейродегенеративных расстройств.
Учёные сосредоточились не на самих белках, а на ядерных спеклах — крошечных структурах в ядре клетки, которые управляют синтезом, правильным сворачиванием и утилизацией белков, поддерживая так называемый протеостаз. Ранее было установлено, что форма этих структур напрямую влияет на их эффективность: чем более сферичны спеклы, тем хуже они справляются со своей задачей.
Поиск “формующего” лекарства
Под руководством Бокая Чжу (Bokai Zhu) команда протестировала сотни препаратов, уже одобренных FDA, чтобы найти тот, который сделает спеклы менее круглыми и улучшит их функцию. Лидером оказался пирвиния памоат — старое противопаразитарное средство.
В лабораторных опытах на клетках лекарство заметно улучшало белковый баланс, а в нейронах мышей, экспрессирующих человеческий белок тау, снижало его патологические накопления примерно на 70%. Для столь “упрямого” белка, как тау, это стало впечатляющим результатом.
Проверка на моделях заболеваний
Совместно с Сюй Чэнь (Xu Chen) из Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego) исследователи испытали пирвинию памоат на моделях тауопатий. В человеческих нейронах с мутацией тау препарат восстанавливал нормальную форму ядерных спеклов и снижал уровень белка, не вызывая клеточного стресса или токсичности.
Даже у плодовых мушек с тауопатией лекарство улучшало способность к лазанию как у личинок, так и у взрослых особей. А в опытах на сетчатке мыши оно показало потенциал в лечении нарушений, вызванных неправильным сворачиванием родопсина.
Как это работает
С помощью оптических пинцетов, применённых группой Беннетта Ван Хаутена (Bennett Van Houten), удалось выяснить механизм: пирвиния памоат снижает поверхностное натяжение ядерных спеклов, делая их более растяжимыми и менее круглыми. Это увеличивает площадь их контакта с хромосомами и активирует сотни генов, отвечающих за поддержание протеостаза.
По словам Чжу, такой способ воздействия уникален: в отличие от большинства лекарств, которые работают через определённые рецепторы, пирвиния памоат меняет физико-химические свойства целой внутриклеточной структуры.
Что дальше
Учёные надеются в ближайшее время начать клинические испытания на людях, чтобы проверить, сможет ли пирвиния памоат замедлить или предотвратить развитие протеинопатий. Если гипотеза подтвердится, это будет один из первых случаев, когда терапевтическая стратегия основана на изменении формы и свойств внутриклеточных структур.
Литература.
“SON-dependent nuclear speckle rehabilitation alleviates proteinopathies” by Bokai Zhu et al. Nature Communications
