Исследователи обнаружили механизм синтеза липидной молекулы BMP, которая играет ключевую роль в функции мозга. Это открытие может способствовать разработке новых методов лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и лобно-височная деменция.
Было установлено, что два фермента, PLD3 и PLD4, участвуют в катализе образования BMP. Эти ферменты изменяют направленность молекулы, обеспечивая её стабильность в лизосомах, где происходит расщепление других липидов.
Влияние на регуляцию липидов в мозге и накопление токсичных молекул
Это открытие проливает свет на механизмы регуляции липидов в мозге, что помогает объяснить накопление токсичных молекул при нейродегенеративных заболеваниях. Исследование предлагает новые перспективы для понимания здоровья мозга и разработки будущих методов лечения.
Понимание молекулы BMP и её роль в расщеплении липидов
Учёные получили более глубокое понимание молекулы BMP, которая регулирует уровень липидов в мозге. Этот прорыв может привести к разработке методов лечения заболеваний, таких как лобно-височная деменция и болезнь Альцгеймера.
Результаты исследования опубликованы в журнале Cell.
Создание молекулы жира для расщепления других жиров в мозге
Создание молекулы жира, которая участвует в расщеплении других жиров в мозге без собственного разрушения, является ключевой задачей для учёных на протяжении последних десятилетий. BMP представляет собой фосфолипид, находящийся в лизосомах клетки.
«BMP является сопутствующим фактором разложения, но сам по себе очень, очень стабилен и имеет необычный химический состав», — говорит Тобиас Вальтер из Медицинского института Говарда Хьюза. «Как следствие, никто не знал, как это делается».
Роль ферментов PLD3 и PLD4 в синтезе BMP
В новом исследовании команда Уолтера и Роберта Фарезе-младших сообщает, что ферменты фосфолипазы D3 (PLD3) и D4 (PLD4) необходимы для синтеза BMP как в лабораторных анализах, так и в клетках человека и моделях животных.
Исследование лобно-височной деменции и её связь с липидами
Лаборатория Уолтера и Фареза более 15 лет занимается исследованием лобно-височной деменции (ЛВД), которая является наиболее распространённой причиной деменции у людей моложе 60 лет и не имеет известного лечения.
В предыдущих исследованиях было обнаружено, что у пациентов с ЛВД повышен уровень ганглиозидов — типа липидов, связанных с сахаром. Эти молекулы накапливаются из-за проблем с их разрушением.
«Именно тогда мы по-настоящему заинтересовались этой молекулой BMP и обнаружили, что её содержание в мозге с ЛВД чрезвычайно низкое», — говорит Фарезе.
Влияние BMP на нейродегенеративные заболевания
Высокие уровни ганглиозидов токсичны, а изменения активности BMP связаны с нейродегенеративными заболеваниями, что позволяет предположить важность контроля количества ганглиозидов для здорового функционирования мозга.
Структура и свойства молекулы BMP
С точки зрения молекул, BMP своеобразен. Молекулы имеют структуру, похожую на левую или правую руку, которая идентична на одном уровне, но одна является зеркальным отражением другой. Липиды и фосфолипиды почти всегда находятся в конфигурации «R», но BMP — один из редких фосфолипидов, который находится в противоположной форме, называемой «S».
Изменение направленности молекулы BMP
Изменение направленности молекулы — непростая задача, и такое случается редко. Все в биохимии липидов начинается с одной молекулы, называемой глицерин-3-фосфатом, и это R.
«Итак, на каком этапе вы преобразуете R в S или правую руку в левую, чтобы получить BMP?» — спрашивает Шубхам Сингх, научный сотрудник Института Слоана Кеттеринга, возглавлявший исследование.
Сингх и его коллеги заметили, что клетки человека обменивают глицерин между двумя разными молекулами, образуя S-форму BMP в реакции, называемой трансфосфатидилированием.
Роль ферментов фосфолипазы D в синтезе BMP
Затем, изучая белковые последовательности в поисках ферментов, которые выглядят так, как будто они могут взаимодействовать с липидами, Сингх решил протестировать ферменты фосфолипазы D. В результате серии экспериментов исследователи пришли к выводу, что PLD3 и PLD4 катализируют реакцию.
Влияние мутаций PLD3 на синтез BMP
Интересно, что мутации PLD3, вызывающие спиноцеребеллярную атаксию 46, редкое нейродегенеративное заболевание, или повышающие риск болезни Альцгеймера, также снижают синтез BMP. Аналогичные результаты в отношении липидов головного мозга были получены, когда PLD3 был нокаутирован у мышей.
Заключение и перспективы исследований
Выводы статьи о том, что PLD3 и PLD4 производят BMP, заполняют значительную часть головоломки BMP. Эти ферменты делают это элегантным способом, который приводит к инверсии стереохимии или направленности частей молекулы.
Исследование расширяет понимание PLD3 и PLD4, так как ранее считалось, что эти ферменты расщепляют только нуклеиновые кислоты. Теперь они, похоже, играют новую роль в создании липидов.
Эта работа является демонстрацией ценности фундаментальных исследований. Чтобы добиться этого, нам действительно потребовалось сесть и проложить пути с настойчивостью и некоторой долей интуиции.
Литература.
“PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes” by Tobias Walther et al. Cell
