Международная команда исследователей предложила способ буквально увидеть, что происходит внутри поджелудочной железы и мозга, когда работает препарат тирзепатид (он же Mounjaro или Zepbound).
Используя специально созданные флуоресцентные зонды — их назвали Daluxendins, — учёные впервые смогли проследить, как лекарство связывается с инсулин-продуцирующими бета-клетками, а также с другими типами клеток. И, что особенно любопытно, в мозге оно затрагивает области, напрямую связанные с регуляцией чувства голода.
Как это делали
Исследование выполнила группа из Института Лейбница по молекулярной фармакологии (Leibniz-FMP), Университета Оксфорда (University of Oxford) и Университета Бирмингема (University of Birmingham). Учёные разработали флуоресцентные аналоги молекул двойного действия — они имитировали поведение тирзепатида, который активирует два рецептора одновременно: GLP-1R и GIPR. Первый отвечает за выделение инсулина, второй — за регуляцию обмена веществ и аппетита.
Ранее основная проблема заключалась в том, что стандартные методы (например, антитела для окрашивания тканей) не позволяли достоверно отслеживать, где именно работают лекарства. Теперь же ситуация изменилась: новые зонды дают возможность наблюдать движение препарата в живых тканях буквально в реальном времени.
Что показали результаты
В поджелудочной железе учёные увидели крошечные кластеры рецепторов — так называемые нанодомены. Считается, что именно они усиливают передачу сигналов и помогают объяснить, почему двойные агонисты оказываются настолько эффективными.
В мозге же удалось выделить участки, связанные с регуляцией питания. Среди прочего — специализированные клетки, танициты. Они чувствуют питательные вещества и напрямую «разговаривают» с центрами голода. То есть лекарство вмешивается не только в сахарный обмен, но и в нервные механизмы контроля аппетита.
Взгляд вперёд
По словам Дэвида Ходсона (David Hodson) из Медицинского факультета Рэдклиффа Университета Оксфорда (University of Oxford), эта технология даёт в руки исследователей мощный инструмент: «Теперь мы можем видеть, как именно двойные агонисты достигают своих эффектов. Это меняет правила игры».
Схожую позицию выразил и Йоханнес Броххаген (Johannes Brochhagen): «Мы особенно заинтересованы в том, как ведут себя пептиды. Daluxendins позволяют наблюдать за этим с беспрецедентной точностью».
Исследование опубликовано в журнале «Nature Metabolism».
Почему это важно
Да, пока всё проверяли на мышах. Но подход обещает многое: его можно адаптировать и для исследований на людях, а также расширить на новые молекулы — например, так называемые тройные агонисты, которые задействуют дополнительно рецептор глюкагона. Они считаются ещё более перспективными, чем нынешние препараты.
И тут возникает естественный вопрос — если двойные агонисты так хорошо «нащупывают» нужные клетки, то что будет, когда в дело вступят тройные? Смогут ли они ещё точнее регулировать баланс сахара и аппетита? Учёные осторожны, но настроены оптимистично.
Original Research: Open access.
“Fluorescent GLP1R/GIPR dual agonist probes reveal cell targets in the pancreas and brain” by David Hodson et al. Nature Metabolism
