Исследователи разработали две экспериментальные молекулы, позволяющие изменять активность белков семейства TAOK, которые связывают с болезнью Альцгеймера и другими неврологическими заболеваниями. Соединение VU6083859 избирательно подавляет белок TAOK1, а VU6080195, напротив, активирует все три белка этого семейства. Эти вещества предназначены прежде всего для лабораторных исследований и пока не являются лекарствами.
Зачем нужны исследовательские соединения
Болезнь Альцгеймера остаётся основной причиной деменции. Некоторые современные препараты способны умеренно замедлять ухудшение когнитивных функций у отдельных пациентов на ранних стадиях заболевания, однако полностью остановить или вылечить болезнь пока невозможно.
Одной из причин медленного прогресса в разработке терапии остаётся неполное понимание молекулярных процессов, приводящих к повреждению нервных клеток. Учёные выявили множество генов и белков, потенциально участвующих в развитии нейродегенерации, но установить их точную функцию трудно без веществ, способных избирательно изменять их активность.
Такие вещества называют исследовательскими, или инструментальными, соединениями. Они связываются с определённым белком и усиливают либо подавляют его работу. Инструментальное соединение не обязательно подходит для лечения человека: оно может обладать токсичностью, недостаточной стабильностью или воздействовать на другие молекулярные мишени. Тем не менее с его помощью можно проверить, какую роль конкретный белок играет в клетке или организме.
Избирательный ингибитор TAOK1
Работу провели специалисты Центра разработки препаратов для нейронаук Уоррена (Warren Center for Neuroscience Drug Discovery) при Университете Вандербильта (Vanderbilt University). Результаты опубликованы в журнале ACS Chemical Neuroscience.
Дэниел Шульц (Daniel Schultz), Лорен Парр (Lauren Parr) и их коллеги синтезировали серию близких по структуре молекул. Затем исследователи оценили их способность воздействовать на TAOK1 и изучили характеристики, важные для дальнейшей разработки химических соединений.
TAOK1 относится к семейству протеинкиназ — ферментов, которые регулируют работу других белков, присоединяя к ним фосфатные группы. Нарушения функций этого семейства связывают с неврологическими заболеваниями и расстройствами развития нервной системы, однако роль TAOK1 при болезни Альцгеймера изучена недостаточно.
В результате исследователи получили VU6083859 — первый описанный избирательный ингибитор TAOK1. Ингибитором называют вещество, уменьшающее активность биологической мишени.
Избирательность особенно важна для экспериментального инструмента: чем меньше соединение воздействует на родственные белки, тем увереннее учёные могут связывать наблюдаемые изменения именно с подавлением TAOK1.
Вторая молекула неожиданно активировала белки TAOK
При проверке библиотеки соединений команда обнаружила ещё одну молекулу с необычным действием. VU6080195 не подавляла, а активировала все три белка семейства TAOK. Подобные соединения называют панактиваторами: приставка «пан-» означает воздействие на всё семейство родственных мишеней.
По словам Дэниела Шульца, большинство исследований TAOK было сосредоточено на подавлении этих белков. Возможность повысить их активность позволит изучить противоположное воздействие и выяснить, как оно отражается на работе нервных клеток.
Авторы рассчитывают, что обе молекулы помогут исследователям подробнее изучить функции семейства TAOK, в том числе в экспериментах на живых организмах. До настоящего времени такие модели использовали сравнительно редко.
Это ещё не лечение болезни Альцгеймера
Исследование относится к раннему этапу разработки молекулярных инструментов. Авторы не проверяли, способны ли VU6083859 или VU6080195 улучшать память, предотвращать гибель нейронов либо замедлять болезнь Альцгеймера у людей.
Не установлены также безопасность соединений, подходящие дозы, способность проникать в головной мозг и возможные побочные эффекты. Поэтому называть их кандидатами для клинического применения пока преждевременно.
Основная ценность работы заключается в создании инструментов, с помощью которых можно проверить биологическую роль TAOK1 и других белков этого семейства. Лишь последующие исследования на клеточных и животных моделях покажут, имеет ли изменение их активности терапевтический потенциал.
Поиск новых белковых мишеней остаётся одним из направлений исследований нейродегенерации. Ранее учёные также описали другой фермент, который может участвовать в накоплении амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера.
Литература
Schultz D. C., Parr L. C., Sweet H., Lamb S., Engers J. L., Napier N. C., McKinnie H. G., Whomble D., Kramlinger V., Boutaud O., Lindsley C. W. Discovery of VU6083859, a TAOK1 Selective Inhibitor, and VU6080195, a pan-TAOK Activator // ACS Chemical Neuroscience. 2026. Vol. 17, No. 3. P. 624–634. DOI: 10.1021/acschemneuro.5c00906.