Примерно между 50 и 75 годами в гиппокампе человека происходят заметные изменения в составе иммунных клеток и регуляции генов, показало исследование посмертной ткани мозга. Ученые также обнаружили возрастную перестройку трехмерной организации генома в нескольких типах клеток. Результаты опубликованы в 2026 году в журнале Science и могут помочь лучше понять биологические процессы, связывающие старение с повышенным риском нейродегенеративных заболеваний.
Ученые изучили клетки гиппокампа на протяжении взрослой жизни
Натан Земке (Nathan R. Zemke), Сеён Ли (Seoyeon Lee), Сайнэт Мамде (Sainath Mamde), Сянмин Сюй (Xiangmin Xu), Бин Жэнь (Bing Ren) и их коллеги исследовали ткань гиппокампа 40 умерших доноров без выявленной неврологической патологии. Возраст участников охватывал взрослую жизнь — примерно от 20 до 100 лет.
Гиппокамп — область мозга, которая играет важную роль в формировании памяти и обучении и особенно уязвима при возрастном снижении когнитивных функций.
Авторы применили несколько методов анализа отдельных клеточных ядер. Они одновременно изучали активность генов, доступность хроматина, метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и трехмерное расположение хроматина в ядре. Хроматином называют комплекс ДНК с белками, благодаря которому генетический материал упаковывается в клеточном ядре и регулируется работа генов.
Работа опубликована в Science.
Между 50 и 75 годами изменился состав микроглии
Одним из наиболее выраженных результатов стали изменения микроглии — собственных иммунных клеток центральной нервной системы. В норме они следят за состоянием ткани мозга, удаляют клеточный мусор и участвуют в иммунной защите.
У людей примерно от 50 до 75 лет исследователи обнаружили уменьшение доли микроглии с молекулярными признаками клеток, происходящих от эмбрионального желточного мешка. Одновременно становилось больше клеток, профиль которых напоминал микроглию, образовавшуюся из моноцитов периферической крови.
Такой результат ставит под сомнение упрощенное представление о том, что исходная популяция микроглии сохраняется практически неизменной на протяжении всей жизни человека.
Однако исследование не позволяло непосредственно проследить происхождение каждой клетки. Поэтому сходство с клетками моноцитарного происхождения основано на их молекулярных характеристиках, а не на прямом наблюдении миграции иммунных клеток из крови в мозг.
Микроглия приобрела признаки воспалительного состояния
С возрастом менялась не только предполагаемая принадлежность клеток, но и их функциональное состояние. Исследователи обнаружили у микроглии перестройку метилирования ДНК и трехмерной организации генома, сопровождавшую переход от состояния, связанного с поддержанием нормальной работы ткани, к состоянию с более выраженными признаками готовности к воспалительному ответу.
Это наблюдение представляет интерес для изучения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний, поскольку хроническое нейровоспаление рассматривается как один из компонентов их патогенеза.
Тем не менее работа не показывает, что обнаруженная перестройка микроглии вызывает болезнь Альцгеймера. Все образцы получили от людей без изучаемого нейродегенеративного заболевания, а клинические последствия клеточных изменений непосредственно не оценивали.
С возрастом становилось меньше астроцитов и клеток сосудов
Авторы также обнаружили возрастное уменьшение доли астроцитов — клеток, которые поддерживают работу нейронов, регулируют окружающую их химическую среду и участвуют в передаче сигналов между нервными клетками. Особенно заметными были изменения некоторых астроцитов, связанных с регуляцией синаптической передачи.
Снижалась и представленность клеток-предшественников олигодендроцитов, из которых образуются клетки, формирующие миелиновую оболочку нервных волокон.
Кроме того, с возрастом уменьшалась доля эндотелиальных клеток сосудов. Они входят в состав гематоэнцефалического барьера — системы, которая регулирует обмен веществ между кровью и тканью мозга. Однако авторы изучали клеточный состав, а не проницаемость барьера непосредственно, поэтому результаты сами по себе не доказывают его функционального разрушения.
Трехмерная организация генома становилась менее упорядоченной
Еще один важный результат касался пространственной структуры генома.
ДНК внутри ядра не расположена в виде беспорядочной нити. Отдельные участки хромосом образуют сложную трехмерную структуру, которая помогает клетке управлять тем, какие гены должны работать, а какие — оставаться неактивными.
С возрастом исследователи выявили признаки глобальной «эрозии» этой организации в разных типах клеток гиппокампа. В частности, локальные домены хроматина становились менее выраженными, а характер взаимодействий между отдельными участками генома менялся.
Эти структурные перестройки соответствовали возрастным изменениям экспрессии генов и других эпигенетических характеристик. Эпигенетическими называют механизмы, которые регулируют активность генов без изменения самой последовательности ДНК.
Таким образом, старение мозга, по данным работы, затрагивает не только отдельные гены: оно сопровождается перестройкой более высокого уровня организации генетического материала.
Старение оказалось не полностью линейным процессом
Исследование выявило как постепенно нарастающие, так и нелинейные возрастные изменения. Особенно выраженный переход в состоянии микроглии наблюдался в интервале примерно от 50 до 75 лет.
Это не означает, что у каждого человека в определенном возрасте происходит резкий биологический «переключатель». Работа была поперечной: ученые сравнивали образцы разных людей разных возрастов, а не наблюдали за одними и теми же участниками в течение десятилетий.
Поэтому результаты описывают общие возрастные закономерности в изученных образцах, а индивидуальные сроки подобных изменений могут отличаться.
Исследование не доказывает причину возрастного снижения памяти
Работа дает подробную молекулярную карту старения гиппокампа, но не позволяет установить причинно-следственную связь между обнаруженными изменениями и ухудшением памяти или развитием деменции.
Исследователи анализировали посмертные образцы только одной области мозга, а выборка включала 40 доноров. Кроме того, молекулярные различия между возрастными группами могут отражать не только сам возраст, но и другие индивидуальные особенности, которые невозможно полностью исключить при таком дизайне.
Поэтому обнаруженные изменения пока следует рассматривать как потенциальные механизмы старения мозга, требующие дальнейшего изучения.
Результаты особенно важны тем, что показывают одновременную перестройку иммунных, сосудистых и клеточно-регуляторных процессов. Они могут помочь определить молекулярные мишени для будущих исследований возрастного снижения когнитивных функций, но пока не предлагают способа предотвратить или обратить эти изменения.
Роль микроглии при нейродегенерации изучается и в других работах: ранее исследователи связали повреждение микроглии с накоплением железа при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции.
Литература
Zemke N. R., Lee S., Mamde S., Yang B., Berchtold N., Garduño B. M., Indralingam H. S., Bartosik W. M., Lau P. K., Dong K., Hsu E., Yang A., Tani Y., Chen C., Zeng Q., Ajith V., Tong L., Seng C., Li D., Wang T., Zhou J., Ecker J. R., Glass C. K., Cotman C. W., Xu X., Ren B. Epigenetic and 3D genome reprogramming during the aging of the human hippocampus // Science. 2026. Vol. 393, No. 6809. eadt8307. DOI: 10.1126/science.adt8307.