Люди с вариантом APOE2 гена аполипопротеина E в среднем реже сталкиваются с болезнью Альцгеймера и чаще доживают до преклонного возраста. Ученые давно знают об этой связи, однако ее биологические причины оставались неясными. Новое лабораторное исследование показало, что APOE2 может помогать нервным клеткам восстанавливать повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты и противостоять клеточному старению.
Работу провели исследователи из Института исследований старения Бака (Buck Institute for Research on Aging). Результаты опубликованы в научном журнале Aging Cell.
Три варианта одного гена по-разному влияют на мозг
Ген аполипопротеина E (APOE) существует в трех наиболее распространенных вариантах: APOE2, APOE3 и APOE4. Они отличаются всего двумя аминокислотами — составными частями белка, — но связаны с заметно разными последствиями для стареющего мозга.
APOE4 считается наиболее сильным известным наследственным фактором риска поздней болезни Альцгеймера, которая обычно начинается после 65 лет. Наличие этого варианта не означает, что человек обязательно заболеет, но вероятность заболевания у него выше.
APOE2, напротив, связывают с меньшим риском деменции и большей продолжительностью жизни. APOE3 считается наиболее распространенным и обычно используется как условный нейтральный вариант для сравнения.
Ранее действие APOE преимущественно объясняли его участием в переносе холестерина и других жиров. Новая работа указывает, что этот ген может также влиять на сохранность генетического материала нервных клеток.
Как исследовали нейроны
Чтобы отделить влияние APOE от других генетических различий, ученые использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки человека. Это обычные зрелые клетки, которые в лаборатории возвращают в состояние, позволяющее им снова превращаться в разные типы клеток организма.
Исследователи генетически изменили клетки так, чтобы они отличались только вариантом APOE. Затем из них получили два типа нейронов.
Первую группу составляли тормозные нейроны, использующие гамма-аминомасляную кислоту. Это вещество снижает чрезмерную активность нервной системы. Вторую группу составляли возбуждающие глутаматергические нейроны, передающие сигналы с помощью глутамата.
Кроме того, ученые изучили гиппокамп пожилых мышей, которым были введены человеческие варианты APOE2, APOE3 или APOE4. Гиппокамп — область головного мозга, играющая важную роль в формировании памяти.
В нейронах с APOE2 оказалось меньше повреждений ДНК
Анализ активности генов показал, что в тормозных нейронах с APOE2 особенно активно работали механизмы обнаружения и восстановления повреждений дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
В клетках с APOE4, напротив, исследователи обнаружили особенности активности генов, ранее связанные с болезнью Альцгеймера.
Прямое измерение разрывов цепей ДНК подтвердило эти различия. В нейронах с APOE2 повреждений было значительно меньше, чем в клетках с другими вариантами гена.
По словам старшего автора исследования Лизы М. Эллерби (Lisa M. Ellerby), научного сотрудника Института Бака, нейроны с APOE2 лучше предотвращали повреждение ДНК и эффективнее восстанавливались после него.
Что такое клеточное старение
Ученые также оценили устойчивость нейронов к клеточному старению, или сенесценции. Так называют состояние, при котором поврежденная клетка перестает нормально работать, но не погибает и остается в ткани.
Такие клетки могут выделять вещества, поддерживающие воспаление и нарушающие работу соседних клеток. Их накопление с возрастом рассматривают как один из возможных механизмов нейродегенерации — постепенного повреждения и гибели нервных клеток.
Чтобы вызвать сильный клеточный стресс, возбуждающие нейроны подвергали облучению или воздействию доксорубицина — противоопухолевого препарата, способного повреждать ДНК.
После этого в нейронах с APOE2 выявили меньше признаков сенесценции, включая более низкие уровни белков p16 и альфа-B-кристаллина (CRYAB). Эти белки часто используют как лабораторные показатели клеточного старения и стрессового повреждения.
Структура клеточного ядра сохранялась лучше
Нейроны с APOE2 также лучше сохраняли внутреннее строение ядра — части клетки, где находится основная часть генетического материала.
У этих клеток были меньше ядрышки — структуры внутри ядра, участвующие в образовании рибосом, — и лучше сохранялась общая организация ядерной оболочки.
В мозге пожилых мышей с человеческим APOE2 исследователи обнаружили похожие признаки. У животных было больше белка ламин A/C, который поддерживает форму и устойчивость клеточного ядра, а также лучше сохранялся гетерохроматин.
Гетерохроматин представляет собой плотно упакованные участки ДНК. Нарушение его структуры может приводить к нестабильности генома и неправильной работе генов.
Белок APOE2 частично защитил клетки с APOE4
В отдельном опыте исследователи добавили лабораторно полученный белок APOE2 к нейронам, которые несли вариант APOE4.
После облучения у этих клеток снизилась активность сигналов, указывающих на повреждение ДНК. Этот результат позволяет предположить, что часть защитного действия APOE2 может быть связана непосредственно с белком и потенциально не ограничивается людьми, унаследовавшими соответствующий вариант гена.
Однако пока речь идет только о раннем лабораторном наблюдении. Оно не доказывает, что введение APOE2 сможет предотвратить болезнь Альцгеймера или защитить мозг человека.
Возможны ли новые методы лечения
Полученные результаты открывают несколько потенциальных направлений для разработки лекарственных средств.
Одно из них связано с усилением восстановления ДНК в нейронах. Другое предполагает удаление стареющих клеток из ткани мозга. Такие препараты называют сенолитиками, но их эффективность и безопасность при нейродегенеративных заболеваниях пока изучаются.
Ученые также планируют искать вещества, которые могли бы воспроизводить действие APOE2. Теоретически такие соединения могли бы помочь людям с APOE4, имеющим наиболее высокий наследственный риск поздней болезни Альцгеймера.
По словам одного из первых авторов работы Кристиана Херонимо-Ольверы (Cristian Gerónimo-Olvera), защитная картина повторялась в двух разных типах нейронов, а также в человеческих клетках и ткани мозга мышей. Нейроны с APOE2 не только изначально имели меньше повреждений, но и быстрее восстанавливались после стресса.
Что важно учитывать
Исследование проводилось преимущественно на выращенных в лаборатории клетках и генетически измененных мышах. Такие модели позволяют подробно изучать клеточные механизмы, но не полностью воспроизводят сложные процессы, происходящие в мозге человека на протяжении десятилетий.
Работа также не показывает, что генетическое исследование APOE способно точно предсказать продолжительность жизни или развитие деменции у конкретного человека. На риск болезни Альцгеймера влияют возраст, состояние сердечно-сосудистой системы, образ жизни, другие гены и множество пока не до конца изученных факторов.
Ученым еще предстоит выяснить, каким образом APOE2 стабилизирует оболочку клеточного ядра и активирует восстановление ДНК. До создания лечения, способного воспроизвести этот эффект, потребуются дополнительные исследования на животных и клинические испытания.
Новая работа дополняет другие исследования роли аполипопротеина E в нейродегенерации. Ранее ученые описали возможную связь APOE4 с ферментом, влияющим на накопление амилоида и состояние нейронов.
Литература
Gerónimo-Olvera C., Scheeler S. M., Galicia Aguirre C., Vega-Hormazabal G., Garcia D., Wu L., Murad N., Schneider K., Wilson K. A., Markov N. T., Song S., Simons J., Gerencser A. A., Parlan E., Mooney S. D., Verdin E., Campisi J., Tracy T. E., Furman D., Melov S., Ellerby L. M. Exceptional Longevity Modifying Allele APOE2 Promotes DNA Signaling Pathways Resisting Cellular Senescence in Human Neurons // Aging Cell. 2026. Vol. 25, № 5. DOI: 10.1111/acel.70494.