Авторы нового исследования выявили редкие генетические варианты, которые могут вызывать возрастную дегенерацию желтого пятна. Полученные данные могут стать ключом к разработке новых методов лечения, способных замедлить прогрессирование ВМД.
Исследование, проведенное Национальным глазным институтом (NEI), выявило редкие генетические варианты, которые могут указывать на один из общих механизмов, вызывающих возрастную макулярную дистрофию (ВМД), распространенную причину потери зрения у пожилых людей.
Генетические варианты генерируют деформированные белки, которые изменяют стабильность мембраноатакующего комплекса (МАК), что может вызывать хроническую воспалительную реакцию в сетчатке. Результаты, опубликованные в научном журнале iScience, указывают на MAК как на потенциальную терапевтическую мишень для замедления или предотвращения развития ВМД.
Существует много известных генетических вариантов, которые повышают или снижают индивидуальный риск развития ВМД; однако вклад каждого из этих генетических изменений в ВМД невелик.
Чтобы обнаружить генетические варианты и белки, имеющие прямую связь с ВМД, Ананд Сваруп, руководитель лаборатории нейробиологии, нейродегенерации и автор исследования, начал сотрудничество с Майклом Кляйном из Орегонского университета наук о здоровье (OHSU), Портленд. Кляйн собрал клиническую информацию о сотнях пациентов, а также о семьях с большим количеством людей с ВМД.
Сваруп, Кляйн с соавторами искали семьи, несущие очень редкие варианты, вызывающие ВМД, где эффект варианта гена очень силен и где вариант напрямую влияет на структуру и функцию белка. Этот тип редкого варианта может выявить первопричину заболевания.
«Хотя нам известно о многих генетических вариантах, влияющих на риск развития ВМД, лишь немногие прямо указывают на изменения белков, которые могут вызывать ВМД», — комментирует Сваруп. «Изучая большие семьи с ультраредкими вариантами, которые тесно связаны с заболеванием из поколения в поколение, мы обнаружили два белка, которые могут быть непосредственно движущей силой патологии ВМД у пораженных пациентов. Эти белки могут стать мишенями для будущих лекарственных средств».
Хотя в настоящее время существуют некоторые методы лечения для замедления потери зрения у людей с влажной формой ВМД, для большинства пациентов нет лечения и лекарственных средств от болезни.
Сваруп, Кляйн с соавторами обнаружили, что в четырех семьях люди с ВМД имеют мутации в одном из двух белков, образующих один конец MAК: C8-альфа и C8-бета. Команда обнаружила, что все варианты из четырех семейств ВМД влияют на способность белков C8 прилипать друг к другу, что может изменить поведение MAК в сетчатке глаза.
MAК образует круглую пору, закрытую с одного конца белками C8; пора MAC обеспечивает поток ионов через внешнюю мембрану клеток. Эта пора является последним шагом в «каскаде комплемента», частью иммунной системы, которая помогает организму защищаться от патогенов.
Хотя первоначально ученые считали, что единственной функцией MAC является внедрение в мембраны бактериальных клеток и уничтожение патогена, более свежие данные показывают, что MAC играет сложную роль в регуляции воспалительных процессов в таких тканях, как сетчатка.
Генетические данные исследований возрастных заболеваний глаз предполагают роль белков C8, а также других белков, находящихся выше в каскаде комплемента, при ВМД. Поскольку MAК является последней стадией в каскаде комплемента, варианты, влияющие на любой из белков комплемента, могут направляться вниз, чтобы изменить функцию MAК.
Исследователи полагают, что либо слишком много, либо слишком мало стабильного МАК в сетчатке может привести к деструктивному воспалению, которое, в свою очередь, способствует прогрессированию ВМД.
«Учитывая, что MAC является концом пути комплемента иммунной системы, и поскольку между этими редкими вариантами и заболеванием существует такая тесная связь, мы считаем, что нацеливание на него может быть более эффективной стратегией контроля ВМД», — заключает Сваруп. «С низкомолекулярным препаратом мы могли бы контролировать, насколько сильно MAC вызывает воспаление, и тем самым замедлять прогрессирование ВМД».
