Экспериментальные светоуправляемые препараты восстановили некоторые зрительные реакции у животных с дегенерацией фоторецепторов. Соединения из семейства prosthe6 позволяли ослепшим личинкам данио-рерио снова выполнять движения глаз в ответ на зрительные стимулы, а мышам с моделями географической атрофии и пигментного ретинита — различать светлые и тёмные участки. Работа опубликована в журнале Journal of the American Chemical Society. Пока речь идёт только о доклинических экспериментах, поэтому эффективность и безопасность такого подхода у людей неизвестны.
Учёные попытались использовать сохранившуюся сетчатку
При возрастной макулярной дегенерации и пигментном ретините постепенно погибают фоторецепторы — светочувствительные клетки сетчатки, преобразующие свет в электрические сигналы.
Однако другие нейроны сетчатки могут сохраняться даже после значительной потери фоторецепторов. В частности, остаются биполярные и ганглиозные клетки, которые в норме получают и обрабатывают сигналы от фоторецепторов и передают информацию дальше в головной мозг.
Именно эту сохранившуюся нейронную сеть исследователи решили сделать вновь чувствительной к свету.
Работу возглавили Педро де ла Вилья (Pedro de la Villa) из Университета Алькалы (University of Alcalá) и Пау Горостиса (Pau Gorostiza) из Института биоинженерии Каталонии (Institute for Bioengineering of Catalonia).
Что такое фотфармакология
Разработанный подход основан на фотфармакологии — методе, при котором активность лекарственной молекулы можно обратимо изменять светом.
Для этого в структуру вещества встраивают фотопереключатель. Под действием света молекула меняет пространственную конфигурацию, а вместе с ней — способность воздействовать на биологическую мишень.
Исследователи создали семейство соединений prosthe6, предназначенных для воздействия на метаботропный глутаматный рецептор 6-го типа (mGlu6).
Этот рецептор располагается на дендритах ON-биполярных клеток сетчатки — нейронов, которые в здоровом глазу получают сигнал непосредственно от фоторецепторов.
Авторы называют такие соединения «молекулярными протезами», поскольку они должны частично заменить утраченную функцию фоторецепторов без имплантации электронного устройства и без генетической модификации клеток.
Молекулы работали при обычном видимом свете
Одним из ключевых требований было создать соединения, реагирующие не только на очень интенсивное или специальное освещение.
Разработанные молекулы были водорастворимыми и изменяли активность под воздействием видимого света. В лабораторных опытах prosthe6-12 и prosthe6-15 действовали на mGlu6 как мыши, так и человека.
После освещения их активность быстро менялась, а в темноте исходное состояние восстанавливалось.
Такая обратимость теоретически позволяет преобразовывать изменения освещённости в последовательность сигналов внутри сетчатки.
У ослепших рыб восстановились движения глаз
На первом этапе исследователи проверили соединения на личинках данио-рерио с нарушенной функцией фоторецепторов.
В норме движущийся зрительный стимул вызывает у рыб характерные саккадические движения глаз. При потере светочувствительности эта реакция исчезает.
После применения некоторых соединений prosthe6 зрительно вызванные движения глаз частично восстанавливались.
Это указывало на то, что свет снова начал запускать обработку зрительной информации в сохранившихся нейронных цепях.
Мыши снова начали избегать света
Далее исследователи использовали две модели дегенерации сетчатки у мышей.
Одна моделировала географическую атрофию — позднюю форму возрастной макулярной дегенерации. Другая была моделью пигментного ретинита.
Для оценки зрительной функции использовали естественную реакцию избегания света. Здоровые мыши обычно предпочитают тёмную часть пространства ярко освещённой. Животные с тяжёлой потерей зрения перестают демонстрировать такое предпочтение.
После введения prosthe6-12 или prosthe6-15 слепые мыши снова проводили больше времени в тёмной зоне.
Авторы расценивают это как признак восстановления способности обнаруживать свет и использовать зрительную информацию для поведения.
При этом такой тест не показывает, насколько хорошо животное различает форму, мелкие детали, лица или предметы. Поэтому результаты нельзя приравнивать к восстановлению полноценного зрения.
Некоторые соединения подействовали и в виде глазных капель
Наиболее перспективные вещества, prosthe6-12 и prosthe6-15, исследователи вводили не только непосредственно внутрь глаза.
В экспериментах на животных эффект наблюдался также после местного применения.
Это потенциально важное преимущество, поскольку глазные капли значительно менее инвазивны, чем внутриглазные инъекции или хирургическая установка протеза.
Однако способность вещества работать после местного введения у мыши ещё не означает, что такой способ доставки будет достаточно эффективным у человека. Размер глаза, анатомия и проникновение препарата через ткани существенно различаются между видами.
Чем подход отличается от генной терапии и оптогенетики
При некоторых наследственных болезнях сетчатки возможно применение генной терапии, но она обычно направлена на конкретные генетические дефекты и подходит лишь определённым группам пациентов.
Электронные протезы сетчатки могут стимулировать сохранившиеся нейроны электрически, однако требуют хирургического вмешательства.
Оптогенетика также пытается сделать оставшиеся клетки сетчатки чувствительными к свету, но для этого в них обычно необходимо доставить ген светочувствительного белка.
Фотфармакологический подход prosthe6 принципиально иной: молекула временно изменяет работу уже существующего белка mGlu6 и не предполагает постоянного изменения генома.
Теоретически это делает эффект обратимым и позволяет прекратить воздействие после выведения препарата.
Почему мишень mGlu6 может быть особенно интересна
Ранее светочувствительные препараты и оптогенетические системы часто воздействовали на более поздние уровни сетчатки.
Авторы новой работы выбрали ON-биполярные клетки, которые располагаются ближе к месту, где в нормальной сетчатке находились фоторецепторы.
По их гипотезе, такое воздействие позволяет сохранить больше естественной обработки зрительного сигнала внутри сетчатки, прежде чем он попадёт в зрительный нерв.
Однако пока это преимущество в основном теоретическое. В исследовании не сравнивали качество восстановленного зрения prosthe6 непосредственно с электронными протезами, оптогенетикой или другими фотфармакологическими подходами.
Это ещё не лечение слепоты у человека
Несмотря на перспективные результаты, работа находится на ранней доклинической стадии.
Исследователи показали восстановление отдельных зрительно обусловленных реакций у рыб и мышей, но не проверяли препарат у людей.
Неизвестно, насколько длительным будет эффект, как часто потребуется применять лекарство, сможет ли оно проникать в человеческую сетчатку в достаточной концентрации и останется ли безопасным при повторном или многолетнем использовании.
Кроме того, подход предполагает сохранность значительной части внутренних нейронных цепей сетчатки. При далеко зашедшей дегенерации эти структуры тоже могут перестраиваться или повреждаться, что потенциально ограничит эффективность терапии.
Авторы также сообщили о патентной заявке на описанные соединения, а некоторые участники исследования планируют участвовать в создаваемой компании Eyelumina. Эти финансовые интересы раскрыты в публикации и должны учитываться при интерпретации результатов.
В целом исследование показывает, что небольшие светочувствительные молекулы могут временно вернуть сохранившимся нейронам сетчатки способность реагировать на свет и восстановить некоторые зрительно управляемые реакции у животных. Однако утверждать, что глазные капли способны вернуть зрение людям с возрастной макулярной дегенерацией или пигментным ретинитом, пока преждевременно.
Литература
Sortino R., González-Díez A., Milla-Navarro S., Martínez-Tambella J., Paleo-García V., Calatayud E., de Saralegui P., Opar E., Claparols À., Quintanilla J. A., Martínez-Soler X., Riefolo F., Matera C., Hernando J., Gomila A. M. J., Pérez-Batlle G., Pereira C., Camarero N., Serra C., Gómez-Santacana X., Llebaria A., Rovira X., de la Villa P., Gorostiza P. Restoration of Saccadic Eye Movements and Visually Guided Behavior in Ambient White Light with Photoswitchable Small Molecules // Journal of the American Chemical Society. — 2026. — Vol. 148, No. 30. — P. 31701–31715. — DOI: 10.1021/jacs.5c18611. — PubMed.