Список заболеваний и состояний, осложненных ожирением, очень длинный и включает в себя болезни сердца, рак, диабет и нарушение заживления ран, а также кожные инфекции. Однако не всегда ясно, чем вызвано это осложнение. В новом исследовании, опубликованном в научном журнале Science Translational Medicine, описаны механизмы, связывающие ожирение и кожные инфекции, и определены методы лечения, которые вскоре будут протестированы в клиническом испытании.
Работа сосредоточена на выявлении связей между болезнью и эпителиальным микробиомом, то есть нормальными бактериями, которые живут на нашей коже, и на том, как можно оптимизировать защитную систему кожи для лечения или профилактики заболеваний. Цель исследования состояла в том, чтобы определить, как ожирение способствует развитию атопического дерматита.
«Ожирение связано с повышенным риском кожных инфекций, но как ожирение ухудшает нашу иммунную систему, неясно», – заявляет Лин-хуан Чжан (Ling-juan Zhang). «Мы обнаружили, что когда мышей кормят диетой с высоким содержанием жиров и они страдают ожирением, адипоциты кожи (или жировые клетки) увеличиваются и теряют способность бороться с бактериальной инвазией во время кожной инфекции».
Результаты научной работы
Полученные результаты показали, что увеличение количества зрелых адипоцитов (жировых клеток) увеличивает сигнализацию TGFβ, что, в свою очередь, уменьшает количество предшественников дермальных адипоцитов, продуцирующих антимикробный пептид под названием кателицидин. Это отсутствие делает эпидермис уязвимым для инфицирования обычными микробами, такими как золотистый стафилококк. У худых испытуемых (как мышей, так и людей в этом исследовании) кожный микробиом успешно предотвращал стафилококковые инфекции, поскольку количество зрелых жировых клеток было недостаточным для нарушения нормальных функций кожного жира, которые сдерживают такие инфекции.
«Обычно жировые клетки кожи могут быстро реагировать на вторжение бактерий и производить молекулу, называемую антимикробным пептидом, который является антибиотиком, производимым нашими собственными клетками, чтобы убить бактерии. Однако при ожирении увеличенные жировые клетки кожи теряют способность вырабатывать антимикробные пептиды, и это опосредуется клеточным сигнальным белком, трансформирующим фактор роста бета или TGFβ, который вырабатывается увеличенными жировыми клетками и отрицательно влияет на антимикробные пептиды во время ожирения», – говорит доктор Чжан.
Ричард Галло (Richard Gallo) объяснил важность этого исследования: «Атопический дерматит – это хроническое воспалительное заболевание кожи, которое поражает до 20% детей и до 3% взрослых во всем мире, создавая значительное бремя для качества жизни пациентов. Люди, страдающие атопическим дерматитом, имеют красную, зудящую кожу. Во многих случаях эта сыпь нарушает сон и может серьезно влиять на качество жизни. Кроме того, люди с атопическим дерматитом восприимчивы к инфекциям кожи и склонны к другим аллергиям и астме».
Питание с высоким содержанием жиров приводит к потере реактивного ответа адипогенеза, необходимого для защиты от кожной инфекции S. aureus. Агонист PPARy ROSI или ингибитор рецептора TGFβ (SB) восстанавливал способность толстых мышей защищаться от инфекции.
Команда надеялась найти вариант лечения, который будет работать безопасно и эффективно для большинства пациентов. Профилактика, как всегда, лучше лечения.
Чжан объясняет: «Наше исследование показывает, как нездоровое питание и ожирение могут повлиять на способность кожи бороться с бактериальной инфекцией, и поможет обучить людей важности здорового питания и образа жизни, который включает регулярные упражнения для предотвращения накопления увеличенных жировых клеток, которые могут негативно повлиять на антимикробную функцию нашей кожи».
Для полных людей с атопическим дерматитом команда ищет эффективные варианты лечения. Они снова обратились к микробиому кожи здоровых людей.
«В настоящее время мы исследуем новые методы лечения, включая новые агенты, блокирующие действие TGFβ, и терапию стволовыми клетками для лечения кожных инфекций, связанных с ожирением», – говорит Чжан. «Стволовые клетки, которые могут превратиться в здоровые жировые клетки, могут быть использованы в качестве потенциальной терапии для регенерации здоровых жировых клеток, которые могут производить антимикробные пептиды в жирной коже, чтобы помочь бороться с инфекцией».
«Жир не всегда вреден, и здоровые адипоциты необходимы нашему организму для борьбы с инфекцией», – объясняет доктор Чжан. «К счастью, жировые клетки очень пластичны и регулируемы, и антимикробная активность жировых клеток может быть восстановлена с помощью таких вмешательств, как переход на здоровую диету, регулярные физические упражнения и целевые лекарства или методы лечения».
«Микробиом кожи, иногда называемый кожной флорой, – это термин для миллионов микроорганизмов, которые живут на самом большом органе и защитном барьере нашего тела», – объясняет доктор Галло.
Тучных мышей, привитых S. aureus, лечили бактериальными генами, обнаруженными в типичной микробиоте кожи. Когда эксперимент на животных оказался успешным, исследователи перешли к человеческим испытуемым.
«В общей сложности 54 участника прошли лечение в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Используемая методика представляет собой трансформационный подход к лечению заболевания, поскольку мы специально выбирали бактерии для использования на основе специфических бактериальных генов, отсутствовавших в микробиоме пациентов с атопическим дерматитом».
Это исследование является хорошей новостью для фармацевтов, пытающихся найти способ обойти устойчивость к антибиотикам, а также все более проблематичный результат чрезмерного использования антибиотиков и мутации природы бактерий.
«Модуляция микробиома кожи может привести к появлению нового класса живых терапевтических средств для лечения кожных заболеваний, помимо атопического дерматита. Этот подход является значительным улучшением по сравнению с антибиотиками широкого спектра действия, которые уничтожают патогенные бактерии, но также убивают полезные бактерии», – говорит доктор Галло.
«Это исследование показывает, как бактерии, которые находятся на здоровой коже человека, могут быть безопасно использованы для лечения людей с атопическим дерматитом. Это первый случай, когда подход таргетной бактериотерапии был использован при кожном заболевании, и исследование показало, что он безопасен и помог большинству пациентов, которые его получали».
Отсюда терапия движется вперед по пути к клиническому применению.
«В качестве доказательства принципа мы теперь можем расширить объем исследования, чтобы включить больше пациентов и применить этот подход к большему количеству заболеваний. Мы также расширили нашу скрининговую платформу для изучения других кожных заболеваний и рады продвинуть эти программы в клинику», – говорит доктор Галло.
Авторы другого исследования выяснили, как жировые клетки влияют на метаболизм с возрастом.
