Исследователи, используя метод, называемый общегеномным исследованием ассоциаций, осветили генетические основы высокого уровня уратов в сыворотке крови, которые приводят к подагре. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Nature Genetics.
Введение
Исследование, проведенное под руководством ученых из Школы общественного здравоохранения имени Джона Хопкинса в Блумберге (Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health), послужит основой для разработки скрининговых тестов на риск подагры, а также потенциальных новых методов лечения.
Актуальность проблемы
Подагра поражает более 8 миллионов человек в США. Это происходит, когда урат (также называемый мочевой кислотой) становится слишком концентрированным в крови и осаждается в твердые кристаллы, чаще всего в суставах. Кристаллы вызывают эпизоды болезненного воспаления, особенно в больших пальцах ног. В 16 веке подагра мучила Генриха VIII в Англии и многих других исторических личностей, и когда-то подагра была известна как «болезнь королей», потому что она развивается в результате диет, обычно доступных только очень богатым людям. Урат является продуктом расщепления молекул пурина, которых гораздо больше в рационе, богатом мясом или моллюсками, чем в вегетарианском рационе. Алкогольные напитки, особенно пиво, также содержат много пурина. Подагра растет во всем мире, так как диеты многих стран стали богаче.
Материалы и методы обследования
Ученые объединили данные ДНК и сыворотки 457 690 человек, участвовавших в 74 исследованиях. Исследователи проанализировали 183 локуса, чтобы определить генетический риск высокого уровня сывороточного урата. Затем ученые применили свою систему оценки риска к независимой выборке из 334 880 человек из базы данных медицинских исследований Великобритании.
Результаты научной работы
Ученые выявили 183 сайта или «локуса» в геноме, где вариации ДНК тесно связаны с высоким уровнем уратов. Подавляющее большинство этих локусов не было идентифицировано в предыдущих исследованиях. Исследователи нанесли на карту многие локусы к определенным генам и обнаружили, что большая часть активна в клетках печени и почек, местах образования и выведения уратов, соответственно. Ученые также показали, что 183 урат-ассоциированных локуса можно использовать для прогнозирования риска подагры в независимой группе из более чем 300 000 человек.
«Эти результаты могут быть полезны при разработке скрининговых тестов на риск подагры, чтобы пациенты, которые находятся в группе риска, могли выбрать диету, чтобы избежать развития этого заболевания», — объясняет автор исследования Адриен Тин (Adrienne Tin). «Связанные с уратом варианты генов и биологические пути, раскрытые в исследовании, также должны быть полезны в поиске новых способов лечения подагры».
Чтобы понять биологическое значение 183 локусов, исследователи сопоставили их с известными генами и обнаружили, что многие из этих генов обычно активны в почках, мочевыводящих путях и печени, что отражает важную роль почек и печени в регулировании уровня сывороточного урата. Более подробные анализы выявили 114 специфических вариантов ДНК с риском урата, зачастую в генах с известными функциями в обработке урата в почках и печени.
Известно, что высокий уровень урата в крови коррелирует с высоким уровнем других важных молекул в крови, включая холестерин. Полученные данные также освещают причину этой взаимосвязи. Один из явных генов риска, обнаруженных в исследовании, HNF4A, кодирует транскрипционный фактор, который, как известно, регулирует уровни холестерина и триглицеридов.
«Мы смогли подтвердить с помощью клеточных экспериментов, что транскрипционный фактор транскрипции также регулирует важный уратный транспортный белок, ABCG2, в клетках почек», — резюмирует Адриен Тин.
Авторы другого исследования утверждают, что расшифрованы первые древние геномы сифилиса.
