В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Immunology, ученые из Института исследования рака им. Людвига (Ludwig Institute for Cancer Research) раскрыли механизм, с помощью которого жесткая внутренняя среда опухоли саботирует Т-лимфоциты, ведущие клеточные агенты противоракового иммунного ответа.
В новом исследовании описывается, как различные стрессоры, преобладающие в микросреде опухоли, нарушают работу митохондрий, проникающих в опухоль Т-лимфоцитов (TIL), переводя их в постоянно вялое состояние, известное как терминальное истощение.
Исследование показало, что широко доступная пищевая добавка – никотинамид рибозид (NR) – помогает TIL преодолевать митохондриальную дисфункцию и сохраняет их способность атаковать опухоли на мышиных моделях меланомы и рака толстой кишки.
Внутренняя среда опухоли зачастую испытывает недостаток кислорода и необходимых питательных веществ, таких как глюкоза. Клетки в этих стрессовых условиях корректируют свои метаболические процессы, чтобы компенсировать это, например, производя больше митохондрий и сжигая свои жировые запасы для получения энергии. В опухолях длительная стимуляция раковых антигенов, как известно, толкает TIL в состояние истощения, отмеченное экспрессией PD-1 – сигнального белка, который подавляет ответы Т-клеток и является мишенью для существующих иммунотерапевтических методов «блокады контрольных точек». При длительном истощении такое состояние может стать постоянным, продолжаясь даже после того, как будет удален стимул раковых антигенов.
Ученые обнаружили, что истощенные TIL заполнены поврежденными – или «деполяризованными» – митохондриями. Как и старым батареям, деполяризованным митохондриям не хватает напряжения, которое требуется органеллам для выработки энергии. Функциональный анализ показал, что Т-клетки с наиболее деполяризованными митохондриями вели себя как окончательно истощенные Т-клетки. Результаты исследования показывают, что накопление деполяризованных митохондрий вызвано в первую очередь неспособностью TIL удалять и переваривать поврежденные митохондрии посредством процесса, известного как митофагия. TIL все еще могут создавать новые митохондрии, но, поскольку они не удаляют старые, им не хватает места для размещения новых. Геномы TIL также перепрограммируются эпигенетическими модификациями – химическими группами, добавленными к ДНК и ее белковой упаковке, – чтобы вызвать экспрессию генов, связанную с конечным истощением.
Исследователи обнаружили, что нарушение митофагии происходит из-за сочетания факторов: хронической стимуляции раковыми антигенами, передачи сигналов PD-1 и метаболического стресса из-за недостатка питательных веществ и кислорода. Авторы также показывают, что эпигенетическое репрограммирование, которое фиксирует TIL в окончательно истощенном состоянии, является следствием, а не причиной митохондриальной дисфункции. Ученые обнаружили, что NR, химический аналог витамина B3, может усиливать митофагию и улучшать митохондриальную пригодность множества других типов клеток.
Исследователи изучили, может ли NR также препятствовать переходу TIL в состояние терминального истощения. Их эксперименты на культуре клеток показали, что добавка улучшила митохондриальную пригодность и функцию Т- клеток, выросших в условиях стресса, напоминающего стрессовые факторы микроокружения опухоли. В частности, диетические добавки с NR стимулировали противоопухолевую активность TIL на мышиной модели рака кожи и рака толстой кишки. В сочетании с анти-PD-1 и другим типом блокады контрольных точек, иммунотерапией против CTLA-4, он значительно подавлял рост опухолей у мышей.
Авторы другого исследования утверждают, что новая иммунотерапия рака подавляет опухоли в печени.
