Новое исследование из Медицинского Центра Университета штата Огайо (Ohio State University Medical Center) показывает, как у пациентов с редким смертельным раком желчных протоков под названием холангиокарцинома развивается резистентность к целевому препарату. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Molecular Cancer Therapeutics.
Актуальность проблемы
Успешное лечение холангиокарциномы является сложной задачей, поскольку заболевание обычно диагностируется на поздней стадии, при которой пятилетняя выживаемость составляет 2%. У ранее диагностированных пациентов также наблюдается низкая пятилетняя выживаемость из-за высокой частоты рецидивов заболевания. Аномальная активация гена FGFR происходит у 15–20% людей с холангиокарциномой, а ингибиторы FGFR проявляют эффективность у 70–80% этих пациентов до развития резистентности.
Материалы и методы обследования
В этом исследовании ученые изучили ген FGFR (рецептор фактора роста фибробластов) в раковых клетках пациента с холангиокарциномой, который умер после рецидива болезни и развития резистентности к ингибитору FGFR инфигратинибу. Исследователи идентифицировали две приобретенные мутации FGFR в опухолевых клетках пациента, которые придают устойчивость к ингибиторам FGFR. Затем ученые использовали линии раковых клеток, чтобы выяснить, как мутации приводят к активации биохимического пути mTOR. Это позволило раковым клеткам расти даже в присутствии ингибиторов FGFR. Добавление ингибитора mTOR к клеткам восстановило их чувствительность к ингибиторам FGFR.
Результаты научной работы
В новом исследовании обнаружено, что добавление другого лекарственного препарата во время прогрессирования холангиокарциномы может повторно сенсибилизировать опухолевые клетки к целевому препарату, называемому ингибитором FGFR.
«В то время как большинство пациентов с FGFR-положительной холангиокарциномой получают преимущества от новых ингибиторов FGFR в клинических испытаниях, у большинства пациентов, к сожалению, развивается рак, устойчивый к лекарственным препаратам», – комментирует автор исследования Мелани Крук (Melanie Krook). «Мы считаем, что это исследование является важным шагом в понимании лекарственной устойчивости и улучшении лечения этого и других видов рака, вызванных аномальными мутациями гена FGFR».
Результаты также свидетельствуют о том, что мониторинг фрагментов циркулирующей опухолевой ДНК на предмет приобретенных мутаций, которые вызывают резистентность к ингибиторам FGFR, может выявить наличие мутаций резистентности и отметить время, когда пациент должен начать принимать ингибитор mTOR.
«Лучшее понимание того, как развивается резистентность к лечению и как ее предотвратить, имеет решающее значение для улучшения лечения холангиокарциномы и других видов рака, вызванных мутациями FGFR», – объясняет Мелани Крук.
«Наши результаты свидетельствуют о том, что пациенты с холангиокарциномой, получающие целевую терапию FGFR, могут получить потенциальную пользу от комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, такими как ингибиторы mTOR», – добавляет Мелани Крук.
Выводы
- Было показано, что 2 приобретенные мутации FGFR2, p.E565A и p.L617M, стимулируют устойчивость к ингибитору FGFR инфигратинибу;
- Мутация p.E565A активирует сигнальный путь mTOR, который десенсибилизирует клеточные линии холангиокарциномы к инфигратинибу и другим ингибиторам FGFR;
- Препарат, который ингибирует mTOR – путь восстановления чувствительности клеток к инфигратинибу и другим ингибиторам FGFR.
«В целом, наши результаты показывают, что ингибитор mTOR, вводимый во время прогрессирования, может повторно сенсибилизировать опухолевые клетки к ингибитору FGFR у пациентов, у которых развивается резистентность к этим препаратам», – резюмирует Мелани Крук.
Авторы другого исследования утверждают, что лекарственное вещество на растительной основе поможет в борьбе с раковыми стволовыми клетками.
