Исследователи из Медицинского колледжа Бэйлора (Baylor College of Medicine) и Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) представили новый механизм, который помогает объяснить, как эндокринно-резистентный рак молочной железы приобретает метастатическое поведение, открывая возможность новых терапевтических стратегий. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Материалы и методы обследования
В текущем исследовании ученые применили общегеномный метод, чтобы глубже понять, как FOXA1 выполняет сложную задачу запуска метастатического поведения.
Результаты научной работы
Результаты исследования показывают, что гиперактивная передача сигналов FOXA1, о которой ранее сообщалось при эндокринно-резистентном метастатическом раке молочной железы, запускает репрограммирование всего генома, что приводит к повышенной устойчивости к лечению и метастатическому поведению.
Исследователи также определили HIF-2a в качестве ключевого медиатора FOXA1-направленного репрограммирования и показали, что ингибитор HIF-2a, который в настоящее время находится на стадии клинической разработки для лечения прогрессирующего почечно-клеточного рака и рецидивирующей глиобластомы, может эффективно снижать миграцию и инвазию эндокринных клеток, устойчивых клеток рака молочной железы, экспрессирующих высокую активность FOXA1.
«Около 75% случаев рака молочной железы имеют рецепторы эстрогена, поэтому их называют положительными по рецепторам эстрогена (ER +). Оригинальные клетки рака молочной железы ER + зависят от роста эстрогена, и терапия, которая делает эстроген недоступным для клеток, называется гормональной терапией, которая приводит к долгосрочной ремиссии у некоторых пациентов. Тамоксифен, один из нескольких видов гормональной терапии, работает путем связывания и блокирования рецептора эстрогена в раковых клетках», – объясняет автор исследования Рэйчел Шифф (Rachel Schiff).
Однако у большинства пациентов рак молочной железы, в том числе тот, чьи опухоли первоначально реагировали на гормональную терапию, в конечном итоге рецидивирует и больные умирают из-за приобретенной устойчивости опухолей к гормональной терапии. Ученые обнаружили, что опухолевые клетки, резистентные к гормональной терапии, производят больше FOXA1, чем чувствительные клетки, и это изобилие FOXA1 играет активную роль в придании устойчивости к терапии.
«Работая с клеточными линиями рака молочной железы в лаборатории, мы обнаружили, что FOXA1 перепрограммирует клетки рака молочной железы, резистентные к эндокринной терапии, путем включения определенных генов, которые были отключены ранее, и выключения других генов. Новая программа экспрессии генов имитирует раннюю эмбриональную программу развития – это наделяет раковые клетки новыми возможностями, такими как способность мигрировать в другие ткани и агрессивно проникать в них, с признаками метастатического поведения», – добавляет Рэйчел Шифф.
Исследователи также обнаружили, что FOXA1 действует не один. Наряду с другими факторами, он активирует большое количество энхансеров, которые работают вместе, чтобы синхронизировать репрограммирование клеток всего генома. HIF-2a является лучшим энхансером, работающим с FOXA1, опосредующим активацию прометастатических наборов генов и путей, связанных с неблагоприятным клиническим исходом.
Важно отметить, что исследователи показали в лабораторных клеточных экспериментах, что ингибитор HIF-2a снижает миграцию и инвазию в эндокринно-резистентные клетки рака молочной железы, экспрессирующие высокую активность FOXA1.
«В сотрудничестве с нашими коллегами из Гарвардской медицинской школы мы изучили возможность внедрения этих результатов в клинику. Мы проанализировали клинические наборы данных по метастатическому раку молочной железы и обнаружили события перепрограммирования, аналогичные тем, которые были обнаружены в наших клеточных моделях эндокринно-резистентного рака молочной железы», – объясняет Шифф.
Выводы
Взятые вместе, эти данные раскрывают детали сложного механизма, с помощью которого FOXA1 запускает метастатическое поведение при эндокринно-резистентном раке молочной железы, что, как предполагают другие исследователи, присутствует и при других типах рака, таких как рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. Кроме того, полученные данные подтверждают дальнейшее изучение возможности того, что ингибирование HIF-2a или другого энхансера, который контролирует экспрессию многих генов при резистентном к эндокринной терапии раке молочной железы, может быть трансформировано в эффективные терапевтические стратегии.
Авторы другого исследования утверждают, что трижды негативный рак молочной железы использует гликоген для выживания и роста.
