Исследователи выяснили, как иммунные клетки могут способствовать прорастанию нервных волокон в опухоли при тройном негативном раке молочной железы. В экспериментах на мышах ключевую роль сыграли макрофаги, выделяющие нейротрофический фактор мозга: подавление этого сигнального пути уменьшало иннервацию опухоли и замедляло ее рост. Однако эффективность такого подхода у пациентов пока не изучалась.
Работу провели исследователи Университета Оклахомы (University of Oklahoma) и других научных центров. Результаты опубликованы в журнале Cell Death & Differentiation. Авторы изучали тройной негативный рак молочной железы — подтип заболевания, при котором опухолевые клетки не экспрессируют рецепторы эстрогена и прогестерона и не имеют повышенной экспрессии HER2.
Как макрофаги привлекают нервы в опухоль
Во многих солидных опухолях обнаруживаются нервные волокна, однако механизмы их появления в опухолевой ткани изучены не полностью. Один из таких процессов — аксоногенез, то есть рост новых аксонов, длинных отростков нервных клеток, из уже существующих нейронов.
Авторы предположили, что важную роль в этом процессе могут играть опухоль-ассоциированные макрофаги. В нормальных условиях макрофаги относятся к клеткам врожденной иммунной системы: они участвуют в борьбе с инфекциями, удалении поврежденных клеток и восстановлении тканей. Однако в опухолевом микроокружении их функции могут изменяться в пользу новообразования.
Эксперименты показали, что макрофаги служат важным источником нейротрофического фактора мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) — белка, который поддерживает выживание и рост нервных клеток. В мышиных моделях тройного негативного рака молочной железы именно BDNF, поступающий из иммунных клеток, способствовал прорастанию нервных волокон в опухоль. (Nature)
При удалении макрофагов из опухолевого микроокружения количество нервных волокон уменьшалось. Генетические эксперименты также показали, что отсутствие BDNF в иммунных клетках нарушало иннервацию опухоли, тогда как введение нормальных макрофагов могло восстанавливать и рост нервных волокон, и рост опухоли. Это позволяет говорить о причинной роли макрофагального BDNF в экспериментальных моделях, но не доказывает существование идентичного механизма у пациентов.
«Макрофаги являются критически важным источником сигнала, привлекающего нервы в опухоль», — пояснила руководитель работы Морин Кокс (Maureen A. Cox), ассистент-профессор кафедры микробиологии и иммунологии Университета Оклахомы и исследователь Онкологического центра Стивенсона. При этом клетки, обычно выполняющие защитные и восстановительные функции, в опухолевом микроокружении могут приобретать свойства, способствующие развитию рака.
Энтректиниб уменьшал иннервацию и рост опухолей у мышей
Затем исследователи проверили возможность фармакологически нарушить этот сигнальный путь. Для этого использовали энтректиниб — ингибитор тропомиозин-рецепторных киназ (TRK), к которым относится рецептор BDNF — тропомиозин-рецепторная киназа B (TRKB).
Препарат исследовали в двух мышиных моделях тройного негативного рака молочной железы — с клеточными линиями Py230 и 4T1. Животные получали энтректиниб в течение трех недель. В обеих моделях лечение статистически значимо замедляло рост опухолей и уменьшало количество нервных волокон внутри них. (Nature)
Эти результаты не означают, что энтректиниб уже можно рассматривать как лечение тройного негативного рака молочной железы. Эксперименты проводились на мышах, а используемый препарат действует не исключительно на TRKB. Авторы также отмечают, что ингибиторы TRK в онкологии в настоящее время применяются при определенных опухолях с генными перестройками NTRK. Возможность блокировать этот путь при раке молочной железы без таких перестроек требует отдельного клинического изучения. (Nature)
Что показал анализ данных пациентов
Чтобы оценить возможное значение обнаруженного механизма для человека, исследователи дополнительно проанализировали данные проекта The Cancer Genome Atlas (TCGA). Здесь есть важное ограничение: в научной статье речь идет о данных пациентов с раком молочной железы различных подтипов, а не о самостоятельном клиническом исследовании исключительно тройного негативного рака.
Более выраженная инфильтрация опухолей макрофагами была связана с менее благоприятным прогнозом. При одновременном высоком уровне макрофагов и экспрессии BDNF также наблюдалась более низкая выживаемость. Кроме того, количество макрофагов положительно коррелировало с экспрессией BDNF. Однако такой анализ показывает статистические связи и сам по себе не доказывает, что именно BDNF-зависимый рост нервов ухудшает прогноз у людей. (Nature)
Нервы могут быть частью опухолевого микроокружения
Авторы предполагают, что сенсорные нервные волокна способны поддерживать развитие опухоли несколькими способами. Предыдущие экспериментальные данные указывают на их возможное участие в образовании новых кровеносных сосудов и подавлении противоопухолевого иммунитета. Вместе с тем BDNF может воздействовать не только на нейроны, но и непосредственно на опухолевые и эндотелиальные клетки. Поэтому уменьшение опухолей после вмешательства в этот сигнальный путь нельзя однозначно объяснить только снижением иннервации. (Nature)
Это одна из главных оговорок исследования. Основные эксперименты были выполнены на трансплантационных мышиных моделях, а данные пациентов носили наблюдательный характер. Неизвестно, насколько точно эти модели отражают естественное развитие тройного негативного рака молочной железы у человека и можно ли безопасно воздействовать на BDNF/TRKB без нежелательного влияния на нормальную нервную систему.
В дальнейшем исследователи хотят подробнее выяснить, каким образом нервные волокна влияют на противоопухолевый иммунитет, а также проверить подобный подход на моделях высокозлокачественного рака яичников. Пока работа прежде всего раскрывает один из механизмов взаимодействия иммунной и нервной систем внутри опухоли и указывает на потенциальную терапевтическую мишень, которую еще предстоит подтвердить в исследованиях с участием людей. (ou.edu)
Роль нервной системы в раке при этом зависит от типа опухоли и нервных волокон: например, ранее в исследовании меланомы на мышах симпатические нервы, напротив, ограничивали рост опухоли через воздействие на макрофаги. Это подчеркивает, что нейроиммунные взаимодействия в опухолевом микроокружении нельзя свести к единому универсальному механизму. (МКБ-11)
Литература
Abbadi J., Velayutham R., Annan A. C., et al. Macrophage-secreted brain-derived neurotrophic factor promotes tumor growth in triple-negative breast cancer by inducing axonogenesis // Cell Death & Differentiation. 2026. DOI: 10.1038/s41418-026-01796-5. (Nature)
University of Oklahoma. Researchers Discover How Tumors Enlist Nerves to Keep Growing. 2026. (ou.edu)