Авторы нового исследования впервые задокументировала существование давно сомнительной «X-клетки», «жулика», гибридная клетка иммунной системы, которая может играть ключевую роль в развитии диабета 1 типа. В исследовании, опубликованном в журнале Cell, сообщают о необычном лимфоците (тип лейкоцита) – формально известном как двойной экспрессор или DE-клетка.
Введение
«Ячейка, которую мы определили, представляет собой гибрид адаптивной иммунной системы, B-лимфоцитов и T-лимфоцитов. Наши результаты не только показывают, что X-клетка существует, но и есть убедительные доказательства того, что она является основным двигателем аутоиммунного ответа, который, как считается, вызывает диабет 1 типа», – утверждает Абдель-Рахим А. Хамад (Abdel-Rahim A. Hamad).
Актуальность проблемы
Диабет 1 типа, ранее известный как ювенильный диабет или инсулинозависимый диабет, является хроническим состоянием, при котором происходит разрушение бета-клеток поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, гормон, регулирующий уровень сахара в крови человека. Диагноз ставится в основном в детском возрасте. На долю этой болезни приходится от 5 до 10% всех случаев диабета в Соединенных Штатах или около 1,3 млн. человек.
«Уникальность клетки, которую мы обнаружили, заключается в том, что она может действовать как B и T-клетка. Это, вероятно, подчеркивает аутоиммунный ответ, поскольку один лимфоцит одновременно выполняет функции, которые обычно требуют согласованных действий двух», – говорит Хамад.
Каждый из В и Т-лимфоцитов обладает четко различающимися клеточными рецепторами – рецептором В-клетки, или BCR, и рецептором Т-клетки, или TCR соответственно, – которые работают вместе, для того чтобы помочь идентифицировать и нацелить антигены; бактерии, вирусы и другие захватчики, которые вызывают иммунный ответ. Обычно эта защита начинается, когда нарушитель попадает в лейкоцит, называемый антигенпрезентирующей клеткой, или APC. Название происходит от того факта, что антигенная структура захватчика представлена на поверхности APC.
После этого APC перемещается в лимфатический узел, где находятся незрелые B- и T-клетки. Т-клетка с TCR, форма которой соответствует представленному антигену, вызывает созревание в Т-клетке – хелперов и киллеров.
Затем вспомогательные Т-клетки активируют незрелые В-клетки, чьи BCR также соответствуют форме представленного антигена, превращая их в плазматические клетки, которые вырабатывают антитела для удаления инородного материала из организма или клеток памяти, которые «запоминают» биохимию антигена для более быстрого ответ на будущие вторжения.
С другой стороны, киллерные, или цитотоксические, Т-клетки непосредственно атакуют захватчиков, к которым они были премированы в результате первоначального контакта незрелых Т-клеток с антигеном. Однако, когда этот процесс выходит из строя, B-клетки и T-клетки ищут и атакуют нормальные клетки – случай ошибочной идентичности, известный как аутоиммунный ответ, – результаты могут быть разрушительными.
Это касается и диабета 1 типа. Ученые давно знают, что иммунная система каким-то образом запутывается и видит собственные клетки в качестве мишени. Следовательно, дезинформированные клеточные защитные силы ведут войну с бета-клетками поджелудочной железы, приводя к повышению уровня сахара в крови.
«Хорошо известно, что инсулин рассматривается Т-клетками как антиген и это происходит, когда гормон связывается с участком на АРС, известным как HLA-DQ8. Однако эксперименты показывают, что это слабое связывание вряд ли вызовет сильную иммунную реакцию, которая приводит к диабету 1 типа», – говорит Хамад.
Вместо этого, результаты нового исследования показывают, что когда второй белок, кодируемый BCR, присутствующим в клетке DE, заменяет инсулин, он связывается настолько плотно, что может вызвать ответ Т-клеток в 10000 раз сильнее.
Результаты научного исследования
Компьютерное моделирование, проведенное Рухонгом Чжоу (Ruhong Zhou), использовалось для выявления основного молекулярного механизма необычного связывания клеточного белка DE, известного как пептид x-Id, и спрогнозировать силу ответа Т-клеток на него. Дополнительное моделирование подтвердило силу пептида x-Id, показав, что он также показал десятикратное увеличение активности Т-клеток по сравнению с лабораторным имитатором «супер агониста», который был генетически изменен для создания антигенной молекулы.
Различные методы были использованы для проверки существования клетки DE и определения ее характеристик, включая модификацию клеток DE с использованием вируса для получения большого количества клонов клеток DE (генетически точных дубликатов). Исследователи обнаружили, что каждый клон обладает как BCR, так и TCR, доказывая, что лимфоцит действительно является гибридом B и T-клеток.
Выводы
«Мы были готовы пойти на риск и взглянуть на что-то другое, и теперь мы, возможно, сделали первые шаги к поиску новых стратегий лечения диабета 1 типа. Мы также можем однажды обнаружить, что DE-клетки вовлечены в патологию других аутоиммунных нарушений, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит», – говорит Хамад.
Авторы другого исследования установили, что генная терапия восстанавливает иммунитет у детей с редким иммунодефицитом.
