Ученые из Центра исследований мозга RIKEN (RIKEN Center for Brain Science) в Японии обнаружили, что подтип шизофрении связан с аномально высоким уровнем сероводорода в головном мозге. Эксперименты показали, что данная патология, вероятно, является результатом модифицирующей ДНК реакции во время развития, которая длится в течение всей жизни. Ученые утверждают, что уровень фермента, продуцирующего сероводород, может превышать нормальные показатели и служить в качестве биомаркера этого типа шизофрении. Результаты исследования опубликованы в научном журнале EMBO Molecular Medicine.
Актуальность проблемы
Диагностировать расстройства мышления легче, когда можно найти надежный и объективный маркер. Уже более 30 лет известно, что шизофрения связана с аномальной реакцией испуга. Обычно мы не так сильно пугаемся всплеска шума, если меньший всплеск — называемый предимпульсом — приходит немного раньше. Это явление называется предимпульсом торможения (PPI), поскольку в начале импульса подавляет возбудимость. У людей с шизофренией PPI снижен, что означает, что их реакция испуга не ослабляется так сильно, как это должно быть после предварительного импульса. Тест PPI является надежным поведенческим маркером, и хотя он не может напрямую помочь нам понять биологию шизофрении, он был отправной точкой, которая привела к современным открытиям.
Современные методы лечения шизофрении фокусируются на системе допамина и серотонина в мозге. Эти лекарственные препараты не очень эффективны и имеют побочные эффекты. В настоящее время около 30% пациентов с шизофренией резистентны к терапии антагонистами допаминового D2-рецептора.
Материалы и методы обследования
В новом исследовании ученые работали с мышами, посмертным человеческим мозгом и людьми с шизофренией. Исследователи сначала решили искать различия в экспрессии белка между штаммами мышей, которые демонстрируют чрезвычайно низкий или очень высокий PPI.
Результаты научной работы
Ученые обнаружили, что фермент Mpst экспрессировался гораздо больше в мозге штамма мыши с низким PPI, чем в штамме с высоким PPI. Зная, что этот фермент помогает продуцировать сероводород, ученые измерили уровни сероводорода и обнаружили, что они были выше у мышей с низким PPI.
«Никто никогда не задумывался о причинно-следственной связи между сероводородом и шизофренией», — объясняет автор исследования Такео Тошикава (Takeo Toshikawa.). «Как только мы обнаружили эту связь, мы должны были выяснить, как это происходит».
Во-первых, чтобы быть уверенным в том, что Mpst был виновником, исследователи создали версию с нокаутом Mpst у мышей с низким PPI и обнаружили, что уровень PPI был выше, чем у обычных мышей с низким PPI. Таким образом, уменьшение количества Mpst помогло мышам прийти в норму. Затем ученые обнаружили, что экспрессия гена Mpst действительно была выше в посмертном мозге людей с шизофренией. Уровни белка Mpst также хорошо коррелировали с тяжестью предсмертных симптомов.
Теперь у ученых было достаточно информации, чтобы изучить экспрессию Mpst как биомаркера шизофрении. Ученые исследовали волосяные фолликулы более чем у 150 человек с шизофренией и обнаружили, что экспрессия Mpst мРНК была намного выше, чем у людей без шизофрении. Несмотря на то, что результаты не были идеальными — что указывает на то, что сульфидный стресс не учитывает все случаи шизофрении, — уровни Mpst в волосах могут быть хорошим биомаркером шизофрении до появления других симптомов.
Развитие у человека шизофрении, зависит как от его генетики, так и от окружающей среды. Тестирование на мышах и на мозге больных шизофренией после смерти показало, что высокие уровни Mpst были связаны с изменениями в ДНК, которые приводят к постоянно измененной экспрессии генов. Поэтому следующим шагом для исследователей был поиск факторов окружающей среды, которые могли бы привести к постоянному увеличению производства Mpst.
Поскольку сероводород действительно может защитить от воспалительного стресса, ученые предположили, что первопричиной может быть воспалительный стресс на раннем этапе развития.
«Мы обнаружили, что антиоксидантные маркеры, включая выработку сероводорода, которые компенсируют окислительный стресс и нейровоспаление во время развития мозга, коррелировали с уровнями Mpst в мозге людей с шизофренией», — объясняет Тошикава.
Выводы
Результаты исследования дают новый принцип или парадигму для разработки лекарственных препаратов, и в настоящее время ученые проверяют, может ли ингибирование синтеза сероводорода облегчить симптомы шизофрении в мышиной модели.
Авторы другого исследования утверждают, что слуховые галлюцинации у людей с шизофренией проявляются в детстве.
